(Lange termijn) behandelingseffecten van antisense-gemedieerde exon skipping bij DMD Dr. A. Aartsma, LUMC, Leiden Bedrag: euro DMD wordt veroorzaakt door fouten in het DNA die de genetische code van het dystrofine-gen verstoren. Hierdoor wordt geen functioneel dystrofine eiwit geproduceerd. Exon skipping beoogt het corrigeren van de genetische code. Exon skipping kan worden ge � duceerd met AONs (antisense oligonucleotiden). Momenteel wordt exon skipping getest in klinische studies met zeer bemoedigende resultaten. Er is echter weinig bekend over de potentieel toxische effecten van langdurige behandeling. Dit project zal gebruik maken van muismodellen om 1) de AON dosering te optimaliseren en te ontdekken wat het beste onderhoud regimes is en 2) uit te voeren gedetailleerde analyse van AON behandeling in celculturen afkomstig van pati ］ ten en 3) lange termijn behandeling van muismodellen. Dit zal waardevolle gegevens opleveren over de veiligheid van de (lange termijn) AON behandeling en zal bijdragen tot een verdere optimalisering van exon skipping bij patiënten.

Remming van Myostatine draait het ontstaan van spier fibrose om in DMD spieren Dr. Zhaobo Li, John Hopkins, USA Bedrag: euro Bij patiënten met DMD is het ontstaan van spierfibrose de grootste oorzaak van het afnemen van de spierkracht. De spiercellen worden vervangen door bindweefsel en vetinfiltraten. Myostatine is een belangrijke regulator van spierfibrose. In dit project willen de onderzoekers kijken of Myostatine het ontstaan van spierfibrose kan omkeren tot gewone spiercellen. Hiervoor kijken ze eerst in een muismodel met DMD en later in menselijke spiercellen.

Histone Acetylases als nieuwe spelers in dystrofische cardiomyopathie: implicaties voor hartfunctie Dr. C. Colussi, Milaan, Italië Bedrag: euro Dit project gaat over de hartfunctie. Men verondersteld dat de geleiding van het hart verslechterd door de afwezigheid van dystrofine in de hartspier. Het gebrek aan dystrofine leidt tot structuurverandering van andere cellen. Wat deze structuurverandering precies is en wat dat voor effect heeft op de geleiding van het hart en het ontstaan van cardiomyopathie zal in dit project worden onderzocht.

Vervolg van rust roest studie Dr. I. de Groot, UMCN, Nijmegen, Nederland Bedrag: euro Dit project is een vervolg op een studie die DPP in 2008 gesponsord heeft. Dit is een project van training van de benen en armen. Om de resultaten beter uit te werken en nieuwe methode te ontwikkelen om de effecten van de training goed te kunnen meten is een vervolgstudie nodig. De twee nieuwe technieken die worden ontwikkeld zijn: de zes minuten fietstest en 3- dimensionale bewegingsregistratie. Uiteindelijk willen de onderzoekers het mogelijk maken om een trainingsprogramma op maat te creëen voor jongens met DMD.

Verbetering van de efficiency van DMD therapie met nieuwe multimere AAV Dr. J. Lubelski, AMT, Amsterdam, Nederland Bedrag: euro AMT ontwikkelt momenteel een behandeling voor Duchenne spierdystrofie (DMD), die heeft bewezen DMD in muizen permanent genezen. De behandeling is gebaseerd op het exon skipping technologie ontwikkeld door Irene Bozzoni van La Sapienza Universiteit in Rome, Itali e. AMT gebruikt adeno-geassocieerde (AAV) virussen als dragers van een exon skipping molecuul. Deze levert het virus af in de spiercellen, waar dystrofine productie moet worden hersteld. Een studie in muizen met deze exon skipping technologie bleek de dystrofine productie te herstellen in alle spieren, ook in de belangrijke spieren van het hart en het middenrif. Het experiment toonde ook een levenslange behandeling voor deze muizen met een enkele dosis van de AAV-gebaseerde exon skipping therapie. Nu dit werkt willen ze het ook toepasbaar maken voor patiënten. Echter zal hiervoor de productie enorm omhoog moeten en voor elke mutatie een rAAV worden geproduceerd. In dit project zullen ze de rAAV productie optimaliseren om voldoende hoeveelheden van therapeutisch product te kunnen verkrijgen en de potentie van een rAAV vergroten zodat er met minder vector toch een groot therapeutisch voordeel mogelijk is.

Onsterfelijk maken van DMD myoblasten en fibroblasten: het maken van een cellulair instrument voor de ontwikkeling van therapeutische behandelingen voor de DMD wetenschappelijke gemeenschap Mouly, Parijs, Frankrijk Bedrag: euro Om nieuwe therapieën te ontwikkelen zijn testmodellen nodig. Hiervoor kunnen diermodellen worden gebruikt maar die zijn duur en kosten veel tijd. Cellijnen zijn makkelijk te manipuleren en genereren snelle resultaten van de potentieële behandelingen voordat deze in de mens kunnen worden getest. Helaas hebben cellijnen van patiëntten een beperkte levensduur, waardoor ze moeilijk te gebruiken zijn voor onderzoek. In dit project willen de onderzoekers cellijnen creëren die wel geschikt zijn voor onderzoek. De DMD geproduceerd cellijnen zullen worden toegezonden aan alle wetenschappers die geï n teresseerd zijn in het ontwikkelen van nieuwe strategieën ter behandeling van DMD. Daarnaast zullen ook bedrijven gebruik kunnen maken van de cellijnen om therapeutische strategieën te beoordelen.

Onderzoek naar de gunstige effecten van tamoxifen in de dystrofische spier Ruegg, Geneve, Zwitserland Bedrag: euro In dit project willen de onderzoekers kijken of het bestaande medicijn voor borstkanker, tamoxifen, de spieren van DMD pati ］ ten gunstig kan be � vloeden. Graag zouden ze een klinische test willen doen met tamoxifen. Alvorens dit mogelijk is moeten ze het werkingsmechanismen van tamoxifen op de dystrofische spier bestuderen. Dit zal gebeuren door het meten van oestrogeen-receptor expressie en te bepalen wat de spier beschermende effecten van tamoxifen zijn.

Kaakfunctie bij jongens met Duchenne spierdystrofie Dr. M. Steenks, UMCN, Nijmegen, Nederland Bedrag: euro Problemen met voeding en kauwen worden vaak gemeld door patiënten met Duchenne. Bij DMD patiënten is de onderkaakfunctie vaak verminderd, dit heeft een impact op de kwaliteit van het kauwen, mondhygiene en tandheelkundige zorg. Deze studie wil kijken of trainen van de onderkaak door middel van kauwgom kauwen: de kaakfunctie, bijtkracht en het kauwvermogen verbeterd.

Beeldvorming van de hersenen en cognitie bij jongens met DMD Prof. dr. J. Verschuuren, LUMC, Leiden, Nederland Bedrag: euro Zoals bekend zorgt de afwezigheid van dystrofine voor zwakte in de spieren bij DMD. Dystrofine is ook aanwezig in de hersenen, maar de rol daar is niet duidelijk. Een grote groep (30-40%) van de jongens met DMD is bekend met cognitieve stoornissen of leerproblemen. Een mogelijke verklaring hiervoor is de afwezigheid van dystrofine in de hersenen. Het is belangrijk om de achtergrond en de oorzaken van cognitieve problemen bij DMD te begrijpen. Daarvoor zal in deze studie door middel van MRI worden gekeken naar structurele en metabolische hersenafwijkingen om de cognitieve stoornissen bij DMD te verklaren. Jongens met DMD met verschillende IQ’s zullen deelnemen aan MRI onderzoek van de hersenen en cognitieve testen. Er zal een vergelijking worden gemaakt met gezonde jongens. De resultaten zijn van essentieel belang voor toekomstige klinische studies, zodat ook het effect van nieuwe behandelingen op de cognitieve hersenfuncties en gedrag kunnen worden onderzocht.