Neuromusculair nieuws uit 2009 dr. Nens van Alfen prof. dr. Baziel van Engelen

Geen nieuws, goed nieuws Geen nieuws is goed nieuws

Q1: wat is volgens u aangetoond op neuromusculair gebied in 2009? Dat vitamine C in hoge dosis een verbetering geeft bij HMSN1a Dat duurtraining niet werkt bij mitochondriële aandoeningen Dat immunoglobuline stijging (na IVIg) invloed heeft op de kans op herstel bij een Guillain Barré syndroom Dat systemische injectie van RNA de spier kan herstellen bij de ziekte van Duchenne

Q1: wat is volgens u aangetoond op neuromusculair gebied in 2009? Dat vitamine C in hoge dosis een verbetering geeft bij HMSN1a Dat duurtraining niet werkt bij mitochondriële aandoeningen Dat immunoglobuline stijging (na IVIg) invloed heeft op de kans op herstel bij een Guillain Barré syndroom Dat systemische injectie van RNA de spier kan herstellen bij de ziekte van Duchenne

2009 Wat staat er in de literatuur? Wat werkte helaas niet? Wat wel? Wat deed neuromusculair Nederland?

Wat staat er in de literatuur?

1. Wat staat er in de literatuur? Veel tijdschriften research highlights, bijv nature genetics

Wat bracht 2009?

Wat bracht 2009? Jeans Trainers (gymschoenen) Genes Drugs Training Care

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Voorhoorn 1 2 3 4 Plexus 5 6 7 8 Zenuw 9 10 11 12 Neurom. Overgang 13 14 15 16 Spier 17 18 19 20 Waar zat het neuromusculaire nieuws in 2009?

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Voorhoorn 1 2 3 4 Plexus 5 6 7 8 Zenuw 9 10 11 12 Neurom. Overgang 13 14 15 16 Spier 17 18 19 20 Waar zat het neuromusculaire nieuws in 2009?

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Voorhoorn 1 2 3 4 Plexus 5 6 7 8 Zenuw 9 10 11 12 Neurom. Overgang 13 14 15 16 Spier 17 18 19 20 Neuromusculaire fingerprint van 2009, PBF

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Voorhoorn 1 2 3 4 1. Genen betrokken bij familiaire en sporadische ALS, inzicht in mechanismen, TDP-43 en FUS zijn DNA/RNA bindende eiwitten, defect in RNA processing

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Voorhoorn 1 2 3 4 1 Rethinking ALS: the FUS about TDP-43. Cell. 2009;136:1001-4. FUS en TDP-43 mutaties beschreven bij familiaire en sporadische ALS DNA/RNA bindende eiwitten verbindt ALS met andere degeneratieve aandoeningen Genen betrokken bij familiaire en sporadische ALS, inzicht in mechanismen, TDP-43 en FUS zijn DNA/RNA bindende eiwitten, defect in RNA processing verbindt ALS aan andere neurodegeneratieve ziekten maar ook myotone dystrofie

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Voorhoorn 1 2 3 4 2 Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. Ann Neurol. 2009;65:140-50. Er zijn een aantal medicatie studies bij voorhoorn aandoeningen verschenen met negatief resultaat. Leuprorelin, Lucrin (NL) synthetisch analogon van hypohtalamus hormoon, LH-RH vermindert testosteron afgifte door de testis en heeft gunstig effect in muismodel Leuproreline (Lucrin) synthetisch analogon van LH-RH vermindert testosteron afgifte door testis gunstig effect in muismodel ziekte van Kennedy patiënten met Kennedy: functionele verbetering / slikken

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Voorhoorn 1 2 3 4 4 Practice parameter update: The care of the patient with ALS….Neurology. 2009 ;73:1227-33. ALS multidisciplinaire behandeling sympt behandeling: speekselvloed, vermoeidheid, cognitieve vermindering Riluzole, PEG, non-invasieve beademing,

Onze klinische keus voor 2009

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Plexus 5 6 7 8 6 Treatment for idiopathic and hereditary neuralgic amyotrophy (brachial neuritis). van Alfen N, van Engelen BG, Hughes RA. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD006976. Review 8 Long-term pain, fatigue, and impairment in neuralgic amyotrophy. van Alfen N, van der Werf SP, van Engelen BG. Arch Phys Med Rehabil. 2009 Mar;90(3):435-9.

Onze klinische keus voor 2009

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Zenuw 9 10 11 12 10 Rituximab for polyneuropathy with IgM monoclonal gammopathy. Niermeijer JM, Eurelings M, Lokhorst HL, van der Pol WL, Franssen H, Wokke JH, Notermans NC. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Sep;80(9):1036-9. 10 Effect of ascorbic acid in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Micallef J, Attarian S, Dubourg O, Gonnaud PM, Hogrel JY, Stojkovic T, Bernard R, Jouve E, Pitel S, Vacherot F, Remec JF, Jomir L, Azabou E, Al-Moussawi M, Lefebvre MN, Attolini L, Yaici S, Tanesse D, Fontes M, Pouget J, Blin O. Lancet Neurol. 2009 Dec;8(12):1103-10. Epub 2009 Oct 7 10 Pharmacokinetics of intravenous immunoglobulin and outcome in Guillain-Barré syndrome. Kuitwaard K, de Gelder J, Tio-Gillen AP, Hop WC, van Gelder T, van Toorenenbergen AW, van Doorn PA, Jacobs BC. Ann Neurol. 2009 Nov;66(5):597-603. 12 Management of extreme carpal tunnel syndrome: evidence from a long-term follow-up study. Capasso M, Manzoli C, Uncini A. Muscle Nerve. 2009 Jul;40(1):86-93

Onze klinische keus voor 2009: ivIg farmacokinetiek en GBS Serum IgG levels in 174 GBS patients treated with IVIg (2g/kg, Gammagard) Change in serum IgG levels (IgG) at 2 weeks compared to baseline Serum IgG levels in 174 GBS patients in relation to recovery Hoge ΔIgG Lage ΔIgG

IVIg pharmacokinetics and outcome in GBS. Kuitwaard et al IVIg pharmacokinetics and outcome in GBS Kuitwaard et al., Ann Neurol, in press Pre-treatment IgG level or IgG level 2 weeks after treatment are NOT significantly associated with outcome however Low IgG is significantly related with more severe course (GBS disability score, MRC sumscore, artificial ventilation) and worse outcome (GBS disability score) after 6 months  Low IgG independent risk factor for poor recovery in GBS

SID-GBS trial Second IVIg Dose in Guillain-Barré Syndrome patients with poor prognosis

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Neurom. Overgang 13 14 15 16 13 SOX antibodies in small-cell lung cancer and Lambert-Eaton myasthenic syndrome: frequency and relation with survival. Titulaer MJ, Klooster R, Potman M, Sabater L, Graus F, Hegeman IM, Thijssen PE, Wirtz PW, Twijnstra A, Smitt PA, van der Maarel SM, Verschuuren JJ. J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4260-7. 14 Efficacy of 3,4-diaminopyridine and pyridostigmine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Wirtz PW, Verschuuren JJ, van Dijk JG, de Kam ML, Schoemaker RC, van Hasselt JG, Titulaer MJ, Tjaden UR, den Hartigh J, van Gerven JM. Clin Pharmacol Ther. 2009 Jul;86(1):44-8. Epub 2009 Apr 8

Onze klinische keus voor 2009 3,4 DAP werkt bij LEMS, pyridostigmine of combinatie waarschijnlijk niet (Nb: CellCept studies bij MG in 2008: prednison zo effectief dat het effect van CellCept niet beoordeeld kon worden)

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Spier 17 18 19

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Spier 17 18 19 18 a Local restoration of dystrophin expression with the morpholino oligomer AVI-4658 in Duchenne muscular dystrophy: a single-blind, placebo-controlled, dose-escalation, proof-of-concept study. Lancet Neurol. 2009; 8: 918-28. van Deutekom ea. NEJM 2007;357:2677 I.M. injectie van morpholino bij 7 jongens met Duchenne spierdystrofie was veilig en verhoogde de expressie van dystrofine locaal Moleculaire therapie 2009: "proof of concept“, Kinali Locaal herstel van dystrofine expressie door injectie van morpholino's (2007 al aangetoond voor antisense oligonucleotiden)

Gentherapie voor Duchenne Personalised medicine

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Spier 17 18 19 18 b myotone dystrofie/muismodel Reversal of RNA dominance by displacement of protein sequestered on triplet repeat RNA. Science. 2009;325:336 Triplet-repeat oligonucleotide-mediated reversal of RNA toxicity in myotonic dystrophy. Proc Natl Acad Sci 2009;106:13915 Pentamidine reverses the splicing defects associated with myotonic dystrophy. Proc Natl Acad Sci 2009 ;106:18551

Aangrijpingspunten voor therapie oorzaak verlengd DNA (1) giftig intermediair (RNA) (2) slechte aanmaak functionele en structurele componenten (eiwitten) (3) Dit was de erfelijke basis van de ziekte. Maar hoe veroorzaakt dit de ziekte(symptomen)? sterfte en functieverlies van cellen (4) gevolg functieverlies weefsels en organen

Molecular therapy in DM1 Warf MB et al PNAS 2009 Mulders SA et al PNAS 2009 Wheeler TM et al Science 2009

Wat bracht 2009 basaal? Moleculaire geneeskunde begint te komen bij spierziekten

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Spier 17 18 19 19 Endurance training improves fitness and strength in patients with Becker muscular dystrophy. Brain 2008;131:2824 Duurtraining is veilig en verbetert de conditie en kracht bij Becker spierdystrofie. Helaas geen verbetering in de hartspier Bij mitochondriële myopathie kan training zorgen voor meer kracht, conditie en meer gezond mitochondrieel DNA

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Spier 17 18 19 20 Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2009 Nov 27. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care.Lancet Neurol. 2009 Nov 27.

Onze klinische keus voor 2009

Q2 : Wat heeft volgens u de levensverwachting van Duchenne patiënten het meest verlengd? Behandeling met corticosteroïden Airstacken en non-invasieve beademing Training in combinatie met verbeterde orthesen Gentherapie met antisense-oligonucleotiden

Q: Wat heeft volgens u de levensverwachting van Duchenne patiënten het meest verlengd? Behandeling met corticosteroïden Airstacken en non-invasieve beademing Training in combinatie met verbeterde orthesen Gentherapie met antisense-oligonucleotiden

Q3: wat doet valproaat bij ALS? Niets Iets Een heleboel Onbekend, studies lopen nog

Q3: wat doet valproaat bij ALS? Niets Iets Een heleboel Onbekend, studies lopen nog

Wat werkte helaas niet in 2009?

Wat werkte niet in 2009? Vitamine C bij HMSN1a (2 RCTs) Operatie ter preventie klapvoet in Duchenne kinderen Nachtspalken ter preventie klapvoet in HMSN1a Oraal acyclovir ter preventie postherpetische neuralgie Zenuwdecompressie chirurgie bij lepra Corticosteroïden ter preventie criticall illness PNMP Creatine, phenylbutyraat, gabapentin en TRH bij SMA II en III Mycophenolaat mofetil (CellCept) bij MMN

Wat werkte niet in 2009? Vitamine C bij HMSN1a (2 RCTs) Operatie ter preventie klapvoet in Duchenne kinderen Nachtspalken ter preventie klapvoet in HMSN1a Oraal acyclovir ter preventie postherpetische neuralgie Zenuwdecompressie chirurgie bij lepra Corticosteroïden ter preventie criticall illness PNMP Creatine, phenylbutyraat, gabapentin en TRH bij SMA II en III Mycophenolaat mofetil (CellCept) bij MMN

Nb: wat wel werkte Krachttraining ter verbetering klapvoet in HMSN1a (level II) Intensieve insuline therapie ter preventie critical illness PNMP Iv immunoglobuline bij CIDP, ook op langere termijn Plasmaferese bij CIDP, m.n. kortere termijn

Wat deed neuromusculair Nederland?

Neuromusculair NL

Verder van eigen bodem 2009 Genome-wide association studies bij ALS Neuromusculaire symptomen komen frequent voor bij bindweefsel aandoeningen: Ehlers-Danlos en Marfan Rituximab helpt misschien bij MGUS PNP Slikproblemen bij SMA: geen dikker maar dunner voedsel geven en beter op de houding letten! Van Es ea. Nat Genetics 2009;41:1083 Voermans ea. Ann Neurol 2009;65:687 Niermeijer ea. JNNP 2009;80:1036 Vd Engel ea. Neurol 2009;73:1787

Wat wordt er gelezen in het buitenland?

Wat wordt er gelezen in het buitenland? Piepers, Veldink, de Jong et al. Randomized sequential trial of valproic acid in ALS. Ann Neurol 2009;66:227 Van Alfen, van der Werf, van Engelen. Long-term pain, fatigue and impairment in neuralgic amyotrophy. Arch Phys Med Rehabil 2009;30:435 Tieleman, Knuijt, van Vliet et al. Dysphagia is present but mild in myotonic dystrophy type 2. Neuromuscul Disord 2009;19:196

Dat was het nieuws van 2009!

Restmateriaal, hierna!!!

NM-Dashboard-2009 Genes Drugs Training Care/manage-ment Voorhoorn 1 2 3 4 1 Rethinking ALS: the FUS about TDP-43. Cell. 2009;136:1001-4. 2 Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. Ann Neurol. 2009;65:140-50. 4 Practice parameter update: The care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis….Neurology. 2009 Oct 13;73(15):1227-33. Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, et al 1. Genen betrokken bij familiaire en sporadische ALS, inzicht in mechanismen, TDP-43 en FUS zijn DNA/RNA bindende eiwitten, defect in RNA processing

Nog steeds belangrijk in 2009 Opnieuw > 3500 gevallen van polio in 5 landen waarvan we dachten dat het uitgeroeid was o.a Roberts. Science 2009;325:660