Diagnostiek bij thrombocytopenia; therapie en tranfusietriggers J. J. Zwaginga met dank aan: Karel Nieuwenhuis Vera Novotny Jean-Louis Kerkhoffs

Thrombocytopenie Introductie Genese en Indeling Diagnostiek Therapie Transfusies plaatjes aantal als trigger: profylactisch bloeding als trigger: therapeutisch dosis Hemostase ondersteuning anderszins Conclusies en aanbevelingen

Introductie Frequent op alle leeftijden Meestal asymptomatisch Als symptomen: meestal huid en slijmvlies bloedingen Paradoxaal thrombo-embolische complicatie

Oorzaken thrombocytopenie Pseudothrombocytopenie EDTA afhankelijk Zwangerschap 70-130 x 109/l (7% < 150; 1% < 100) Spontane remissie na bevalling Verminderde productie Toename afbraak en verbruik: auto-immuun, microangiopathien Abnormale distributie Milt sequestratie (30% van plaatjes reserve), splenomegalie ↑ Lipid storage ziekten, sarcoidosis, cirrhose, lymfoom, leukemie Indeling: productie (aplasie, dysplasie,…), verbruik / afbraak, verlies/ sequestratie Erfelijk of verworven

Bloedplaatjes aanmaak Plaatjes circuleren + 10 days Beenmerg Bloed

Thrombopoietine (TPO) 70 kDa, 332 aminozuren Lange arm chromosoom 3 Grote homologie met EPO Ligand van c-MPL

C-MPL

PRODUCTIE REGULATIE VERBRUIK & ELIMINATIE

Aanmaak falen chemo-radiotherapie, virale infecties avitaminoses congenitale oorzaken tumorinfiltratie MDS/ MPD Aplasie Verdringing Dysplasie X Mazelen, bof, rubella, Virale oorzaak: MK infectie, plaatjes destructie, immuun, hemophagocytose,cytopathologisch effect op de MK

Erfelijke thrombocytopenie Gray platelet syndroom Secretion defect (α-granula) autosomal recessive large platelets TAR-syndroom Secretion defect: dense bodies Thrombocytopenia absent radius intrauterine injury (rubella) vs. autosomal recessive…. Alfa: VWF, fibronectin, Fg, PF4, PDGF, B-TG, TSP…. Dense = ADP , ATP, serotonine…

Erfelijke thrombocytopenie 2 May-Hegglin anomaly Autosomal dominant trait Mutation MYH9 non-muscle myosin heavy chain gene Giant platelets Leukocyte inclusion bodies Bernard-Soulier syndrome Adhesion defect Autosomal recessive disorder GP IbIX-V absence (vWF receptor) Bleeding tendency varies

Erfelijke thrombocytopenie 3 Wiskott-Aldrich syndrome Secretion defect: dense granula X-linked disorder Immunodeficiency/Eczema/Thrombocytopenia Small platelets Von Willebrand disease: vWF fascillitates platelet aggregation/carrier fVIII vWF type IIb qualitative deficiency, platelet type VWD Intravascular platelet aggregation Mild thrombocytopenia

Toename afbraak Thrombocytopenie zonder thrombose ITP, NAITP Medicijn gemedieerd PTP Mechanische destructie (hart- long machine) Thrombocytopenie met trombose/ intravasculaire afbraak TTP, VWD type IIb, HELLP, HUS, DIS…

Alloimmuun: Post transfusie purpura PTP: zeldzaam Ernstige thrombocytopenie 3-15 dagen posttransfusie Antilichamen tegen HPA (HPA-1a) Ag-Ab complexen op autologe plaatjes Destructie autologe plaatjes Ernstige bloedingen IVIG

Medicament gemedieerde Thrombocytopenie Classificatie Frequentie Mechanism Medicament Hapteen-afhankelijk Ab Zeer zeldzaam Hapteen bindt aan membraan-Ag en geeft Ab-respons Penicilline, cefalosporine Kinine-type 26/ 10e6 kinine gebruikers Medicament induceert Ab’s die via Fab binden aan plaatje als medicament daar bindt Kinine, Co-trim, NSAIDs Fiban-type 0.2-0.5% Medicament bindt zelf GPIIb/IIIa: vorming van Ab tegen neo-epitope Tirofiban Medicament specifiek Ab 0.5-1.0 % tot 10-14% bij herexposure Ab herkent murine deel van het medicament = chimeer Ab Abciximab Auto-Ab 1% bij goud Medicament induceert auto-Ab Goud zouten, procainamide Immuun complex 3-7% bij heparine (7d) Ab bindt heparine in complex met PF4: dit leidt tot plaatjes activatie via Fc receptor binding Heparine Aster RH & Bougie DW NEJM 2007;357:580-587

Analyse thrombopenie/ plaatjes functie Anamnese: medicatie, familie etc. LO: bloeding, milt, trombose, syndroom Plaatjes aantal en functie; PFA Aggregatie testen Stimulus geïnduceerde GP expressie Plaatjes morfologie: bloed, beenmerg Stolling, vWF parameters, vitamines TSH, virus serologie, antilichamen, TPO Plaatjes overleving

HLA Class I typed HLA Class I typed Radio-actieve Plaatjes overleving Precount Post count 1hr 24 hrs 48 hrs 72 hrs Immuno-tracking plaatjes overleving Precount Post count 1hr 24 hrs HLA Class I typed 48 hrs 72 hrs HLA Class I typed

Therapie bij thrombocytopenie(-pathie) en bloeding RBC transfusies plaatjes transfusies desmopressin – DDAVP en VWF concentraat: VWF verhoging recombinant fVIIa (NovoSeven) antifibrinolytica: cyclokapron, EACA OAC Locale maatregelen (KNO tampons, embolisatie) Thrombopoietische groei factoren Evidence based ? ??

Rode bloed cel transfusies en primaire hemostase Ht > 0.35 Klinisch bewijs: Bloedings tijd studies Nierfalen: effect transfusies en EPO op bloedingstijd In vitro studies: RBCs verhogen plaatjes adhesie Mechanisme: ADP van RBC Rheologisch effect

Bloedings tijd bij anemie Valeri et al. Transfusion 2001;41:977

Invloed Ht. en plaatjesaantal op bloedingstijd Valeri et al. Transfusion 2001;41:977

Effect RBC aferese en teruggave op bloedingstijd Valeri et al. Transfusion 2001;41:977

Trombocyten transfusies: waarom beperken ? Pubmed hits op “platelet transfusions”: > 4000 RCT’s: 197 8 primair gericht op “adverse reactions” mn. op koorts -en allergische reacties

Thrombopenie als trigger < 20 x 10e9/l (Buter 1993) toename plaatjes gebruik: kosten en tekorten >10 % (> allergische) transfusiereacties (Kleinman 2003 0.13 % ernstige Figuur 1977 Sem.Thromb.Hemost. Lacey et al.. Stanworth et al BJH 2005 131; 588

Thrombopenie als trigger

Thrombopenie als trigger < 20 x 10e9/l (Buter 1993) toename plaatjes gebruik: kosten en tekorten >10 % (> allergische) transfusiereacties (Kleinman 2003 0.13 % ernstige Lagere trigger.. how low can you go ?? Rebulla 1997 en anderen: <10 of 10-20 met koorts vs. <20: geen verschil.. Figuur 1977 Sem.Thromb.Hemost. Lacey et al.. Stanworth et al BJH 2005 131; 588

10000 trigger 20000 trigger Rebulla et al NEJM 1997 337; 1870

Slichter et al Trans.Med.Rev. 2004

Slichter et al Trans.Med.Rev. 2004

Waarom toch bloedingen ondanks plaatjestransfusies ? Heddle et al Transfusion 2006;46:903 Analyse van 3 prospectieve PLT transfusie studies en 1 retrospectieve studie 897 patienten met acute leukemie- 10,506 PLT transfusies Italie US Canada n 250 510 88 37 Ernstige bloeding % WHO graad 3-4 10 36 36 19 Waarom toch bloedingen ondanks plaatjestransfusies ? Haemostatisch plug formatie vasculaire integriteit Verworven plaatjes functie defect sepsis, DIS, antilichamen medicamenten Plaatjes aantal bij bloeding 0-4 5-9 10-14 15-19 Rate graad 2-4 bloeding 8.8x 1.9x 1.8x 1.2x vergeleken met 20-30

Thrombocytopenie als trigger Caveats bij studies mbt lagere triggers: Beschrijvingen van bloeding…. Bias: vaak niet/ matig geblindeerd voor bloedingen outcome < Adherence in de lage trigger groep: toch eerder transfusies < Feasibility in de niet trial poliklinische praktijk (Eikenboom 2005) < statistische power om non inferiority aantetonen Problemen bij bepaling van lagere plaatjes triggers: FACs based plaatjes tellen ! Geindividualiseerde protocollen !!!!!! Stanworth et al BJH 2005 131; 588 Stanworth Cochrane library 2004

Hoe geindividualiseerder hoe minder verschillen tussen triggers !!!!!!! Gmur et al Lancet 1991

Plaatjestransfusie dosis Wat zit er in het product: 2-3 x 10e11 (grote variatie) Hoe actief zijn de plaatjes in het product ( opslagtijd en storage schade) Outcomes: geen verschil in bloedingen Tinmouth 2004: 2 vs 4 x 10e11 bij trigger < 20: 25% minder plaatjes nodig in low dose Sensebe 2005: 0.5 vs 1 x 10e10/kg: idem plaatjes nodig maar (in) minder transfusies Therapeutisch: hoger dosis Profylactisch: lagere dosis Stanworth et al BJH 2005 131; 588

Bloeding als trigger Profylactisch vs. therapeutische transfusies Oude zwakke RCT studies ( <1982): idem caveats als trigger studies Wandt et al BMT 2006: retrospectieve studie 140 auto PB-SCT stabiele patienten veilig (19% WHO graad II bloeding) 50% besparing 1 vs. 2/ patient 33 % geen transfusies (na HDM 47%)) 46% toch profylactische transfusies: mucositis, sepsis, koorts

Nieuw (verwachte) data graad 4 bloeding arm1 :5,2% en arm 2: 0% Graad ≥ 2 bloeding arm 1 :51% en arm 2: 49% PLADO SToP TOPPS profylaxe trigger <10 therapeutisch vs. profylaxe Primair eindpunt WHO bloeding >= 2 N 1350 270 300 Arm 1 interventie 1.1 x 10e11/m2 1.5-2.9 x 10e11 Profylactisch trigger < 10 x 10e11/l Arm 2 interventie 2.2 x 10e11/m2 3.0-6.0 x 10e11 Therapeutic only Arm 3 interventie 4.4 x 10e11/m2 n/a Status analyse volgt door safety board gestopt n= 130 open Heddle et al. Blood 2009;113:1564-;

Waarom toch bloedingen ondanks plaatjestransfusies ? Haemostatisch plug formatie vasculaire integriteit Verworven plaatjes functie defect Verlies van vasculaire integriteit bloeding plt < 5 x 109/L

Endotheel en plaatjes aantal Treated rabbits with anti-platelet serum Craig et al (Blood, 1975)

7 x 10e9/l/d voor vasculaire integriteit: +/- 3 x 10e10/ d = 5.5 x 10e10 plaatjes nodig/ dag= ¼ plaatjes eenheid Hanson and Slichter et al Blood 1985

Inschatten individueel bloedingsrisico Plaatjes aantal Andere testen: plaatjes functie, stolling, Ht Vaatschade parameters: CEC …….. Risicofactoren anderszins Coagulopathie Mucositis (ARA-C) Uremie Eerdere bloedingen .?. > 60 jaar Hemostase compromiterende medicatie Refractoriteit op plaatjes transfusies Infectie (locaal): plaatjes locaal herstel (Goerge et al .Blood 2008) hypoalbuminemie

Conclusies en aanbevelingen Diagnose Congenitaal/ verworven Aanmaak/ verbruik/ afbraak Therapie Primaire (RBC, vWF) en secundaire hemostase optimaliseren Specifiek bij > afbraak: volgende sprekers Plaatjes transfusies bij < aanmaak Individualiseren van trigger Profylactisch: lagere dosis Therapeutisch: hoge dosis

Dank

Plaatjes functie