Naturlijke evolutie van hepatitis C en behandeling Isabelle Colle MD, PhD Dept Hepato-Gastroenterology Ghent University Hospital 9 oktober 2003 UNIVERSITEIT GENT

5. Factors affecting the course of HCV Viral aspects Epidemiology 3. Natural history 4. Evolution of fibrosis 5. Factors affecting the course of HCV 6. How to change natural history of HCV 7. Diagnostics 8. Treatment UNIVERSITEIT GENT

1. HCV virology UNIVERSITEIT GENT

HCV virologie RNA virus ( flaviviridiae) Choo et al. 1989 op basis van nucleotide sequencies: => 6 genotypes en 80 subtypes + quasispecies multipele genotypes veroorzaken verschil in: * respons op therapie (Ib) * virus-gastheer interaktie

Phylogenetic Tree of HCV Types: Great Heterogeneity Is Now Appreciated Slide 7 1 3 2 4 5 6 c a d l b 10a e f g 6a 6b 11a 9c 9b 9a 7 The diversity of the HCV genome allows the virus to be classified according to genotypes, subtypes, and quasispecies. The phylogenetic tree has 6 major genotypes (designated 1–6) and numerous subtypes (designated a–g). Molecular analysis suggests that the common HCV precursor was present 500 to 2000 years ago. This ancestor diverged to yield the 6 major genotypes. The divergence of the major genotypes led to the generation of different subtypes (eg, HCV 1a and 1b) 300 to 500 years ago and the appearance of different variants about 70 to 80 years ago. P Simmonds. Gut 1997;40:291 8

HCV Genomic Organization and Proteins: Targets for New Drug Development Metalloprotease Serine protease RNA helicase RNA-dependent RNA polymerase Envelope Nucleocapsid Cofactor IFN-PKR repressor transmembrane C-33-C C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4A/B NS5A NS5B N 5’UTR HVR C 3’UTR Structural genes Non-structural genes RNA virus, flaviviridiae family Lauer & Walker. NEJM 2001 37

2. Epidemiologie

Epidemiologie HCV (1) Prevalentie: - USA: 1.4% - Africa - Midden Oosten: 4-6% (Egypte: 25%) - Scandinavië - Zwitserland: 0.5% - België - Frankrijk: 1% 170 miljoen mensen besmet: 3% wereldpopulatie 15 000 nieuwe gevallen/jaar in USA

Epidemiologie Prevalentie Naar schatting 100.000 personen in België = 1% van de bevolking Regionale verschillen Wetenschappelijke Instituut voor Volksgezondheid Louis Pasteur, België (1998)

Estimated Burden of Hepatitis C in different National Models U.S.A. (Davis et al, Hepatology 1998) Cirrhosis  61% HCC  68% by year 2008 Liver related death  233% FRANCE (Deuffic et al, Hepatology 1999) HCC related mortality Men  150% by year 2020 Women  233% AUSTRALIA (Law et al, J Hepatol Gastroenterol 1999) Cirrhosis  102% HCC  150% by year 2020

Epidemiologie HCV (2) Transmissie mogelijkheden: via bloed-bloedprodukten-organen minder via menselijke secreties: speeksel, urine, semen, ascites.

Epidemiologie HCV (3) Huidige risico factoren voor HCV infectie: * IV drug gebruik: 60% * transfusie van bloed en bloedprodukten: 5-10% (voor 1990: 60%) => risico: 0.01-0.001% per eenheid bloed * hemodialyse: ?% * hoog risico sexueel gedrag, promiscuïteit: 20%

Epidemiologie HCV (4) * tatoeage, body piercing, acupunctuur? * gezondheidssector * orgaantransplantatie van HCV + donor * sporadisch: 30%

Sexuele transmissie (1) lage risico groep (monogamie): 0-5% hoge risico groep (afh. van # partners, viremie, HIV- coinfectie, IV drugs): 11-27% lager sex. transmissie risico dan voor * HIV: 10-15% * HBV: 30% overdracht man vrouw gemakkelijker dan vrouw man

Verticale transmissie (VT): 2-11% verhoogd risico op verticale transmissie afh. van: * viremie: > 106 copies/ml * genotype Ib en IIIa * HIV coinfectie: viremie stijgt VT niet in utero, wel intra-partus en perinataal (navelstrengbloed anti-HCV+, PCR: -) Borstvoeding is geen contra-indicatie

Huishoudelijke transmissie: 5% vermijd gemeenschappelijk gebruik van : * tandenborstel * scheergerief * schaar * kam of borstel

3. Natural history Difficult to know Exact date of infection is lacking Asymptomatic course during acute and chronic phase Small amounts of long-term prospective studies available

Natural history of HCV Infection 85% Chronic HCV (6months) Incubation period: 15-150d, PCR+: 1-3 w anti-HCV+: 2 months Acute hepatitis 20-25% malaise, anorexia, fatigue, jaundice 80% asymptomatic Spontaneous recovery 15% 85% Chronic HCV (6months) Severe Moderate Mild chronic HCV Cirrhosis: 20% after 15-20 years HCC: 1-5% after 20y risk 1-4% per year Decompensated: 5-10 y later

4. Progression of fibrosis METAVIR F rapid intermediate 4 slow 3 2 1 10y 20y 30y 40y 50y Duration of infection Poynard, Lancet 1997

5. Factors affecting the course of HCV Co-factors Host Age at infection Race Male gender Steatosis > 30% ALT > 2N Glycemia > 110 mg% BMI > 28 HLA DR4 B8 ? Hemochromatosis gene? Immunity (HIV, Tx) Alcohol HBV HIV Fe ++ ? tobacco HGV: no Fibrosis Cirrhosis Virus Genotype: no Viral load: ? Alberti, J Hepatol 1999

7. Diagnostiek

Diagnose van HCV anti-HCV bepalen dmv. immuno-assay: 2°-3° generatie: + pas na 7-8 weken na infectie HCV RNA bepaling dmv. PCR techniek: meest sensitief, soms ook quantitatief (viremie): + na 1 week ALT waarden: slechte correlatie ALT waarde en histologische schade op leverbiopt Leverbiopt: lymfocyten aggregaten portaal, steatose, galwegdestructie, fibrose

Extra-hepatische manifestaties van HCV lichen planus mixed cryoglobulinemie * geassocieerde glomerulonefritis porfyria cutanea tarda auto-immune thyroiditis auto-immune hepatitis Sicca syndroom

8. Behandeling van hepatitis C 64

PCR

Alfa Interferon: antiviraal, antiproliferatief, immuno-modulerend Neveneffecten: gripaal syndroom, asthenie, alopecie, BM suppressie, depressie, AI ziekten Ribavirine: nucleoside analoog, in monotherapie niet efficiënt Neveneffecten: hemolytische anemie

Beperkingen klassieke behandeling Dal Piek

“PEGylatie” Verbinding van één of meerdere kettingen van polyethyleen glycol (PEG) met een molecule Vormt een bescherming rond de molecule : Vertraagt de absorptie, het metabolisme en de eliminatie Beschermt tegen een enzymatische aanval

Structuur van PEGASYS® Interferon -2a PEG met dubbele ketting « vertakt » zware ketting van 40KD gebonden met het interferon via een stabiele en specifieke amideverbinding

PEGASYS® Pegylatie van nieuwe generatie PEG-IFN -2a (40KD, vertakt) 5 10 15 20 25 50 75 100 125 150 ng/mL Hours Mon Tue Wed Thu Fri Sat Sun Modi et al., AASLD 2000, Abstract

Klassieke Pegylatie PEG-IFN -2b (12KD, lineair): Peg Intron® 1500 pg/mL 1000 0.5 µg/kg 1.0 µg/kg 1.5 µg/kg 500 24 48 72 96 120 144 Adapted from Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567.

PEG interferon + ribavirine = huidige behandeling Interferon alfa met PEG ( polyethyleenglycol): macromolecule Langer half leven administratie 1x per week SC

PEG interferon alfa 2a: Pegasys resultaten (2) SVR * * * * *p < 0.05 vs pegasys + riba * * Fried M. NEJM 2002

PEG interferon alfa 2b: Resultaten (1) SVR * *: p < 0.02 * Mans M. Lancet 2001

Optimalisatie van de behandeling Genotype 1 52% 42% 41% SVR (%) 29% n=101 n=118 n=250 n=271 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 weeks 48 weeks Hadziyannis J. Annals of Internal Medicine 2004; 140: 346-357. Marcellin P. Expert report on the NV15942 Study. Data on file. F.Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland.

Optimalisatie van de behandeling Genotype non-1 80% 80% 77% 81% SVR (%) n=106 n=162 n=111 n=165 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 weeks 48 weeks Hadziyannis J. Annals of Internal Medicine 2004; 140: 346-357. Marcellin P. Expert report on the NV15942 Study. Data on file. F.Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland.

Dosis Ribavirine (Copegus, Rebetol): Dosis peg-IFN: peg-IFN alfa 2a (Pegasys): 180 µg SC 1x/week peg-IFN alfa 2b (Peg-Intron): 1.5 µg/kg/week SC Dosis Ribavirine (Copegus, Rebetol): * genotype 1, 4, 5: 1000 tot 1200 mg/d * genotype 2 en 3: 800 mg/d

Blijvende virologische respons voorspellen tijdens behandeling met Peg-IFN 65% SVR Ja 35% geen SVR 2-log daling of HCV RNA niet detecteerbaar 12 weken behandelen 3% SVR Nee 97% geen SVR Fried M. NEJM 2002

Optimalisatie van de behandeling Conclusie In CHC naïeve patiënten, is het nu mogelijk om evidence-based guidelines voor te stellen voor de behandelingsduur en de dosis ribavirine : Genotype 1/4 PEGASYS 180 µg/week Ribavirine 1000-1200 mg/dag (gewichtsgebaseerde dosis) 48 weken Genotype 2/3 PEGASYS 180 µg/week Ribavirine 800 mg/dag (lage dosis) 24 weken Hadziyannis J. Annals of Internal Medicine 2004; 140: 346-357. Marcellin P. Expert report on the NV15942 Study. Data on file. F.Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland.

Bijwerkingen Individuele verschillen: Niet voorspelbaar (do and see). ‘geen’ bijwerkingen ==> bedgebonden gedurende de ganse behandeling. Niet voorspelbaar (do and see).

Bijwerkingen van combinatiebehandeling Grippaal beeld ( spier-, hoofd-, gewrichtspijn, koorts…) Bloedarmoede. Daling in witte bloedcellen en bloedplaatjes. Hypo- of hyperthyroidie Maag- en darmlast. Depressie. Roodheid injectieplaats

Pegylatie van nieuwe generatie Impact op de tolerantie IFN-2b PEGASYS p-waarde ribavirine ribavirine Moeheid 55 % 54 % Hoofdpijn 52 % 47 % Koorts 56 % 43 % <0.001 Krampen 35 % 24 % <0.001 Spierpijnen 50 % 42 % 0.02 Nausea 33 % 29 % Alopecia 34 % 28 % Slaapstoornissen 39 % 37 % Depressie 30 % 22 % 0.01 Reacties op injectieplaats 10 % 12 %

Depressie Hoger risico op depressie: bij patiënten die reeds depressief zijn. T.g.v. de interferon behandeling. Soms een reden tot stoppen van de behandeling Interferon induceert een tekort aan serotonine t.h.v. de hersenen

Depressie Selectieve Serotonine Reuptake inhibitoren SSRI behulpzaam in de behandeling en/of preventie van therapie geïnduceerde depressie: - sertraline (Serlain): bij futloosheid - citalopram (Cipramil): bij ouderen - fluoxetine (Prozac): stimulerend, bij obsessie - paroxetine (Seroxat, Aropax): sederend, eetlusstimulerend Kraus. Alim Pharmacol Ther 2002

Welke risicogroepen screenen? Bloedtransfusie of majeure HK vóór 1990 IV of intranasaal druggebruik Dialyse patienten Kinderen van HCV+ moeders Partners en gezinsleden Tattoo, piercings, accupunctuur Onverklaarde ALT stijging, zelfs minimaal HIV, HBV+ Onverklaarde asthenie Onverklaarde icterus (acuut of in ATCD)

How to change natural history of HCV Blood screening, needle exchange program, education Infection Acute Hepatitis Treatment as soon as possible Chronic Hepatitis Treatment as soon as possible: factors for good response: low viral load, genotype 2-3, F0-F1, age < 40y, female Alcohol, tobacco STOP Weight loss, control glycemia HIV treatment Cirrhosis LTx Interferon, antifibrotics Complications and HCC