Klinische les 04-2012 Palliatieve behandelingen Curatieve behandelingen

Testiscarcinoma curatie mogelijk alle stadia!!!

December 2004 VIW 890726M187 Gemengde kiemceltumor li testis Tumorafname na 2xBEP Maart 2005 Heelkunde gepland na 4 kuren BEP

Het mammacarcinoom: therapeutisch beleid volgens stadium én predictieve factoren

Het mammacarcinoom therapeutisch beleid volgens het stadium Metastasen Hormonale behandelingen eerst indien HR+ Cytostatica upfront voor HR-; na falen HT zo HR+ Herceptin zo HER+++ (1 jaar? met of nà chemo? ) Grote tumoren Neoadjuvante behandelingen (HT of CT) + stadia III Aangepaste lokale therapie Eventueel nog adjuvante therapie Operabele Eerst chirurgie (z.n. gevolgd door RT) tumoren Adjuvant HT en/of CT ifv risico en receptoren Integratie taxanen en aromatase remmers In situ Antihormonale preventie? hoog risico

Systemische therapie bij borstkanker volgens stadium en cellulaire feno-/genotype

Chemotherapie bij borstkanker CMF: Cyclofosfamide, methotrexaat, 5-FU Anthracyclines: adriamycine, epirubicine (of CAF-FEC) Liposomal doxo (Caelyx®, Myocet®) Taxanes: taxotere®, taxol® Xeloda® (Capecitabine) Navelbine® (Vinorelbine) Mitomycine ® Gemcitabine ® Herceptin® (trastuzumab) Lapatinib® Avastin®

Hormoontherapie van het borstcarcinoom

- Genomic diagnostic & predictive tests , anti-estrogens 2000s: - SERMs, AIs & Signal transduction inhibitors - Genomic diagnostic & predictive tests

SURVIVAL FROM DIAGNOSIS OF METASTASIS

Endogenous sources of sex steroids in women Ovaries Main source of estradiol (E2) before menopause Low amounts of E2 and testosterone (T) after menopause Adrenals Release androstenedione (AD), direct precursor of Estrone (E1) Fat, muscle & tumours Contain aromatase, converting androgens into estrogens (AD --> E1; T --> E2) Contain 17ß OH-steroid dehydrogenase (convert E1 into E2)

Main sites of aromatisation in women Premenopausal Ovary Postmenopausal Skin Muscle Adipose Tissue Tumour O(H) androgen O O(H) O estrogen HO

Mechanisms of Action of Hormonal Therapies Block estrogen action - Tamoxifen, other anti-estrogens, (Toremifene; Faslodex) NB: dual agonistic/antagonistic action of Tamoxifen Block estrogen synthesis - Ovarian ablation (premenopausal): Surgery, RT, LHRHa (reversible) - Inhibition or inactivation of aromatase (postmenopausal): Aminoglutethimide and newer aromatase inhibitors Other mechanisms? - Progestins - Androgens - Estrogens

Hormonal therapy: Modalities Premenopausal women - Ovarian ablation (S, RT, LHRHa) and/or Tamoxifen (combination better) - Aromatase inhibitors + castration (mandatory) Post menopausal women - Anti-estrogen (TAM or Analogs) - Aromatase inhibitors (steroidal <=> non steroidal) - Progestins (estrogens, androgens?) - Optimal sequence - Withdrawal ?

Endocrine effects of Tamoxifen in pre- and postmenopausal women Premenopause Postmenopause E2 / Pg Increase (1-4x) No change FSH /LH No change Decrease SHBG Increase Increase Ovulation No change N.A. Amenorrhea 15-40 % N.A. Ovaries Cystic changes Decrease

HUMAN EGF RECEPTORS: HER 1, 2, 3, 4

De HER2 receptor, prognostisch en predictief Immuunhistochemie Genetische amplificatie MCA anti-HER2 sterk + in ~25% FISH test + in ~13%

Herceptin Herceptin® = trastuzumab = monoclonale antistof tegen HER2/neu HER2/neu (= c-erbB2) overexpressie bij 25% van borstkankers; genamplificatie bij 13% Gemetastaseerde setting: enkel terugbetaald door RIZIV bij FISH+ Herceptin mono: RR 15% Herceptin + taxanes: RR 60-80% (synergie!) Bewezen effect in de adjuvante setting (3-wekelijks, gedurende 1 jaar nà chemo) cfr HERA trial; liefst mèt chemo (optimale duur??) Nevenwerkingen: allergische reactie bij 1e toediening; potentialisatie cardiotoxiciteit van anthracyclines

Nieuwe anti-HER2 behandelingen MAB’s: blokkade extracellulair (+ immuun reactie?) - Pertuzumab - TDM1 (= trastuzumab + cytotoxisch radicaal) INIB’s: blokkade RTK intracellulair (HER2 & andere) - Lapatinib - Neratinib

BorstCa Stadia I (hoog risico) en Stadia II hogere kans op curatie mits adjuvante chemo en/of hormoontherapie besluitvorming ahv prognostische en predictieve factoren

DZH 540220V112 – Besluitvorming adjuvante therapie 51 jaar, postmenopausaal, zelf ontdekte tumor van de linkerborst, geen macrometastasen. 08-02-2005: mastectomie met okseluitruiming li APO: multifocaal ILA G2 (n=3, max 14mm) + uitgebreid DCIS (7cm) + LCIS Negatief snedevlak; Okseluitruiming: 1+/16, zonder KD ER en PR sterk +; c-ErbB2 - PROGNOSE: gebaseerd op pT, pN, (M), differentiatiegraad (of proliferatie KI67) én c-ErbB2 Stadium pT1m N1 M0 NPI: (0.2*1.4cm + 2 + 2) = 4.28 (hoog risico, 50% herval na 10jaar) Adjuvant on line: 10Y recurrence 36,6%; mortality 16,8% PREDICTIE: respons hormoon: expressie ER & PR; geen indicatie voor Herceptin THERAPIEVOORSTEL: Adjuvante chemo (6 x FEC driewekelijks; op heden 3xFEC3xTaxotere), waarna bestraling en hormoontherapie (Tamoxifen) 5 jaar. Adjuvant on line: relative risk reduction of recurrence is 64%, of mortality is 53%

FEC I op 22-03 Hospitalisatie Hemokweek & kulturen Breed spectrum AB G-CSF? Nadir + febriele neutropenie op 04-04, d13 van FEC I

FROM: EBCT COLLABORATIVE GROUP - LANCET (1998) 351: 1451. ADJUVANT TAMOXIFEN OVERVIEW OF RANDOMIZED TRIALS DURATION OF TREATMENT & EFFICACY TAMOXIFEN PROPORTIONAL REDUCTIONS IN 39,099 PATIENTS DURATION RECURRENCE MORTALITY CONTRALATERAL B.C. 1 YEAR 18 % 10 % 13 % 2 YEARS 25 % 15 % 26 % 5 YEARS 42 % 22 % 47 % ANY DURATION 26 % 15 % 30 % ________________________________________________________________ FROM: EBCT COLLABORATIVE GROUP - LANCET (1998) 351: 1451.

Adjuvant Tamoxifen Oxford 2000 Tamoxifen 5 yrs v. Not RECURRENCES Tamoxifen 5 yrs v. Not ALL DEATHS 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 68.2% 64.9% 54.9% 57.0% 0 5 10 15 years 0 5 10 15 years

Adjuvant Tamoxifen Oxford 2000 Tamoxifen 5 yrs v. Not RECURRENCES Tamoxifen 5 yrs v. Not ALL DEATHS 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 Benefits Improved survival Contralateral Ca Bone Cardiovascular (Cognition) Risks Uterine Ca Thrombo-embolism (Long term agonist?) (HER2+ patients?) 68.2% 64.9% 54.9% 57.0% 0 5 10 15 Years 0 5 10 15 Years

Tamoxifen efficacy & side effects

TAMOXIFEN VERSUS PLACEBO BMD CHANGES AFTER 12 MONTHS (mean ± SE)

FROM: EBCT COLLABORATION GROUP - LANCET, 1998; 351: 1451. ADJUVANT TAMOXIFEN OVERVIEW OF RANDOMIZED TRIALS RISK OF ENDOMETRIAL CANCER TAMOXIFEN ENDOMETRIAL CANCER INCREASE IN DURATION INCIDENCE MORTALITY 10-YEAR RISK PER 1000 TAM CONTROL 1 YEAR X 2.2 2 1 2 YEARS X 1.8 1 0 5 YEARS X 4.2 2 0 ANY DURATION X 2.6 1.7 0.4 FROM: EBCT COLLABORATION GROUP - LANCET, 1998; 351: 1451.

Anti-Aromatase Agents by Generation Generation of compound First Second Third Nonsteroidal Inhibitors Aminoglutethimide (Orimeten) Fadrozole Anastrozole, Letrozole (Arimidex) (Femara) Steroidal Inactivators Testolactone (Teslac) Formestane (Lentaron) Exemestane (Aromasin)

Aromatase inhibitors: side effects Muscle pain and arthralgia Osteoporosis Effects on lipids? Letrozole, Anastrozole =, Exemestane ? Cardiac risk ?? Gynaecological: atrophy Hot flashes Advantages of A.I. (vs Tamoxifen) No increased risk of endometrial carcinoma No increased risk of thrombo-embolism Advantages of Tamoxifen Decreased risk of myocardial infarction Prevention of osteoporosis

Adjuvant Trials with Aromatase Inhibitors Z E Anastrozole ATAC 9600pts Tam + Anastrozole Letrozole BIG-Femta 5200pts Letrozole Tam Tamoxifen Tam Letrozole Vs. Tam Letrozole MA-17 4800pts IES 4600pts Tam Exemestane

Adjuvante HT in Belgïe – anno 2012 HT steeds nà CT In situ borstca: Tamoxifen 5 jaar of nihil? Rol van AI? ikv studies (IBIS2) Invasief borstca: - Steeds HT zo ER en/of PR aanwezig - Zo ER en PR + Tamoxifen 5 jaar ( AI 3 j ?); meer dan 5j? Tamoxifen 2,5 j  AI 2,5 j; AI 5j zo high risk - Zo ER+ en PR- AI 5 jaar

Lokaal gevorderd mammacarcinoom (stadium III) Curatie ? R/ Neoadjuvante chemotherapie

Lokaal gevorderd mammacarcinoom Mastitis carcinomatosa cT4d

Neoadjuvante behandelingen voor grote en/of lokaal gevorderde inoperabele tumoren Een neo (of proto)-adjuvante behandeling wordt toegediend vóór de locoregionale behandeling. Hier is het wel mogelijk het effect op de primaire tumor te evalueren. Er wordt gehoopt dat een systemische behandeling die de meetbare tumor doet regresseren, ook een gunstig effect zal hebben op micrometa’s. Inderdaad is de respons gecorreleerd met de prognose, vooral wanneer een pathologisch bewezen complete remissie (pCR) wordt bereikt. In geval van tumorregressie, kan bovendien een borstsparende behandeling worden toegepast voor o.a. borst-, larynx-, anaalkanaal- en rectumkankers; ook voor osteosarcomen. Belovend voor blaas-, long-, slokdarm- en cervixcarcinomen.

Chemotherapie: neo-adjuvant Richtlijnen MBC, UZ Gasthuisberg Leuven Altijd inductie dmv systemische therapie: - Voorkeur trial. - Buiten trial 3xFE100C  3xTaxotere, ifv respons - Zo CI anthracyclines, voorkeur Taxotere + Cyclofosfamide (TC) of CMF tot beste respons - Zo > 69 j én sterk positieve hormoonreceptoren, R/ Tam of aromatase inhibitoren 4 à 6m tot beste respons; zo geen respons, overweeg chemotherapie (Adria of Taxotere, eventueel wekelijks)

Chemotherapie: neo-adjuvant Richtlijnen MBC, UZ Gasthuisberg Leuven Duur chemotherapie preop ? Zo goede respons (PR, CR) of stabilisatie na 3 kuren, nog 3 kuren. CAVE: beeldvorming correleert niet steeds met pathologische respons. Zo progressie, stop chemo en toepassing van adequate locoregionale behandeling.

Chemotherapie: neo-adjuvant Respons: vooral de ’pathologische respons’ voorspelt prognose (pCR) Steeds gevolgd door locale therapie (meestal HK én RT) Adjuvante chemotherapie post-op? Steeds HT (>=5j) zo HR+

Neoadjuvant Response to Endocrine Therapy Miller, Lisbon, 2001 Pre-Letrozole Post-Letrozole