Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis CF-Centrum Utrecht Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis Kors van der Ent CF-Centrum Utrecht
Lap-Chee Tsui 1989
CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane regulator Chromosoom 7 chloride kanaal in de celmembraan Oorzaak voor uitdroging slijm
CF-Centrum Utrecht The focus will now be directed at the effect of CFTR genotype on ion channel dysfunction and on the phenotypic expression of CF disease on the male genital tract. CF-Centrum Utrecht
Genetic Repair
Genetic Repair
Nieuwe wegen om gendefect te corrigeren
Inmiddels meer dan 1800 mutaties bekend
CFTR-mutaties Ca 10% stocodon mutaties Stop van eiwit productie voordat full-lenght is bereikt Eiwit te kort voor adequate functie Wereldwijd ca 6500 patienten (=10%) Hoge prevalentie bij Ashkenazi Joden (65%), bij R553X, G542X, W1282X
Gentamycine Hoge doseringen nodig i.v. toediening Ernstige nier- en ototoxiciteit Klinisch niet toepasbaar
PTC PTC Therapeutics High-troughput screening door bibliotheken (>800.000 compounds) Detectie van groep niet-aminoglycoside chemische structuren dieselectieve ribosomale ‘overlezing’ van premature stop-codons induceren. Chemische optimalisatie > farmacologische karakterisering en toxicologische evaluatie > selektie van PTC124 PTC124 bindt aan 28S ribosomale subunit, oraal toe te dienen, goede beschikbaarheid, zeer specifiek en veilig
Lancet, aug 2008 Phase 2 study N = 23, minimaal 1 stopcodon (10 verschillende) 2 cycli PTC124 gedurende 14 dagen Primaire uitkomstmaat: NPD
NACF conference, Orlando, oktober 2008 3 maand PTC124 Verbetering NPD bij alle patienten Afname van klachtenscores Verbetering van longfunctie
Phase 3 clinical study
CF als model Groot aantal pediatrische ziektebeelden zijn genetisch heterogeen Premature stop-codons komen ook bij andere aandoeningen voor (geschat 5-70%)
Conclusies Nieuw tijdperk in modificatie van genexpressie Dat betekent genspecifieke therapie Behandeling verschuift van ziektespecifiek, maar mechanisme-specifiek