Wat doet hiv in het lichaam en wat doet de behandeling ? donderdag 23 november 2006 • Patrick Lacor

hiv veroorzaakt... hiv-infectie hiv-ziekte hiv dringt in het lichaam binnen hiv zoekt gastheercellen op hiv vermenigvuldigt zich (replicatie) hiv-ziekte het afweersysteem van het lichaam reageert tegen hiv het afweersysteem verzwakt (deficiënt) opportunisten slaan toe

hiv-ziekte is een kwestie van balans verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem

verzwakking van het afweersysteem immuundeficiëntie hiv infecteert T4-lymfocyten waardoor destructie van T4-lymfocyten waardoor mettertijd afname van het aantal meetbare T4-lymfocyten in het bloed * T4-lymfocyten vervullen een centrale, coördinerende rol in de werking van het afweersysteem *vooraleer hun aantal afneemt, is hun werking reeds verstoord !

stimulatie van het afweersysteem immuunstimulatie het afweersysteem reageert “op klassieke wijze” tegen hiv er worden doelgerichte antilichamen aangemaakt geïnfecteerde gastheercellen worden aangevallen en geëlimineerd door “een speciale eenheid” van T8-lymfocyten, de cytotoxische T8-cellen er worden allerlei cytokines aangemaakt

Welke natuurlijke middelen gebruiken we dus tegen hiv? doelgerichte (specifieke) antilichamen zij vernietigen/elimineren hiv niet zij maken het hiv moeilijker om nieuwe cellen te infecteren (neutraliserende werking) gespecialiseerde “killer cells”= cytotoxische T8-cellen zij doden cellen geïnfecteerd met hiv zij produceren cytokines (RANTES, MIP, CAF) die de vermenigvuldiging (replicatie) van hiv belemmeren

de natuurlijke afweerreactie wordt georchestreerd door T4-cellen en in goede banen geleid door cytokines IL-12 IL-2 T8 APC T4 IL-2= interleukine-2, IL-12= interleukine-12, APC= antigenpresenterende cel

hiv goed werkende T4-cellen goed werkende T8-cellen goede afremming van de hiv-replicatie geen opportunistische ziekte

hiv-ziekte is een kwestie van balans let op! verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12 vroege fase late fase

Clinical, virological and immunological course of infection CD4 cell count RNA in plasma Virus in blood Symptoms Infection Death <1000 copies/ml VIRUS IN PLASMA approx. 1 million copies/ml >1000 cells/mm3 CD4 CELL COUNT <200 cells/mm3 Time 0 12 Years Clinically asymptomatic phase Seroconversion Symptomatic AIDS phase

HAART highly active antiretroviral treatment een cocktail van verschillende geneesmiddelen zij blokkeren de replicatie van hiv

STRUCTUUR VAN HET HIV-PARTIKEL gp120 reverse transcriptase RNA p24

DE LEVENSCYCLUS VAN HIV EN WAAR DE FARMACA AANGRIJPEN

herstelt anti-hiv-therapie de balans? HAART hiv verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12

HAART remt de replicatie van hiv er is minder hiv het afweersysteem werkt efficiënter dus er is minder immuundeficiëntie en: er is minder immuunstimulatie

herstelt anti-hiv-therapie de balans? HAART verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12

HAART is een tweesnijdend zwaard ! HAART blokkeert de replicatie van hiv maar: minder “hiv-aanbod” aan de T4-cellen dus minder “ waakzaamheid” der T4-cellen dus minder mobilisatie van T8 “killer cells” dus minder afweer tegen hiv ! en bovendien is HAART is complex en toxisch

herstelt anti-hiv-therapie de balans? HAART verzwakking van het afweersysteem stimulatie van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12

HAART cum grano salis? hit hard and hit early! but HAART is not enough! HAART forever? of HAART ondersteunen... ...met “immune based therapy” ?

immune based therapy essentiële cytokines toedienen “aanbod aan hiv” verhogen om het afweersysteem te stimuleren essentiële cellen beschermen essentiële cellen toedienen T4- of T8-cellen gentherapie te sterke immuunstimulatie afzwakken (?) corticosteroïden thalidomide hydroxyurea cyclosporine mycofenolaat mofetil

essentiële cytokines toedienen(1) interleukine-2 Kovacs et al. NEJM 1996; 335:1350-1356 gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 IV n=60, T4-celaantal >200/mm³ Levy et al. AIDS 2003; 17:343-351 gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 SC n=68, T4-celaantal >200/mm³ het aantal T4-cellen neemt toe; maar geen “clinical benefit” aantoonbaar

essentiële cytokines toedienen(2) ESPRIT (=Evaluation of Subcutaneous Proleukin in a Randomized International Study) >4000 patiënten, 254 sites eindpunten= morbiditeit en mortaliteit SILCAAT (=Study of Interleukin-2 in people with Low CD4 counts on Active Anti-HIV Therapy) bij meer gevorderde ziekte recentelijk gestopt

essentiële cytokines toedienen(3) interleukine-12 een product van geactiveerde antigeenpresenterende cellen stimuleert de functie van hiv-specifieke T8-cellen in vitro quid in vivo?

essentiële cellen beschermen fusie-inhibitoren T-20 of pentafuside= FuzeonR receptorblokkers CXCR4 AMD3100 CCR5 UK-427,857; SCH-D

essentiële cellen toedienen T8-cellen bij een patiënt met chronische hiv-infectie buiten het lichaam gestimuleerd met IL-2 re-infusie + IL-2-toediening Koenig et al. Nat Med 1995; 1:330-336 geen effect op viral load: gebrek aan hulp van T4-cellen? T4-cellen bij 8 patiënten onder stabiele HAART buiten het lichaam gestimuleerd met anti-CD3 en anti-CD28 Levine et al. Nat Med 2002; 8:47-53 toename in T4-celaantal en minder CCR5-expressie

het “hiv-aanbod” verhogen(1) HAART tijdelijk stopzetten = structured treatment interruption (STI) anecdotische gevallen van spontane en “langdurige” controle van hiv-replicatie bij patiënten die HAART kregen tijdens de acute fase van de hiv-infectie quid “clinical benefit” op lange termijn? geen gelijkaardig effect bij patiënten die HAART kregen in de chronische fase van de hiv-infectie

het “hiv-aanbod” verhogen(2) externe toevoer van hiv-eiwitten = vaccin alléén eiwittenvnl antilichaamrespons (bv Remune) hiv-eiwitten in “vectoren”/dendritische cellen geïnactiveerd hiv levend virus mét hiv-eiwitten méér méér T8-celrespons?