PSYCHIATRIE PSYCHOIMMUNOLOGIE EN HIV Benjamin Fischler, MD PhD Benjamin.Fischler@skynet.be Dienst Besmettelijke Ziektes Universitair Ziekenhuis St Pieter Brussel

INHOUD Depressie, affect en HIV epidemiologie psychofarmacotherapie PSYCHOIMMUNOLOGIE stress, virale aandoeningen PSYCHOIMMUNOLOGIE VIH psychobiologisch aspect psychosociaal aspect

Psychiatrische aandoeningen bij HIV Bing et al 2001: >50% (incl drugs) Vitiello et al 2003: angst- en depressieve stoornissen in 29% (maj depressie 15%: range 5-20%), angststoornissen 20% Meta-analyse (Ciesla & Roberts 2001): 2X risico dan HIV- van depressie IEZ niet van dysthymie Gelijkaardige prevalenties als in chron. medische aandoeningen Ondergediagnosticeerd

Depressie en HIV (2) Prevalentie hoger bij vrouwen zoals in alg bevolking (19.4% vs 4.8%) (Morrison et al 2002) ook hoger psychiatrische antecedenten Hoger bij sero+ dan sero- partners (Land 2003) Geen duidelijk parallel verloop met evolutie van HIV en met biologische markers van de ziekte Efavirenz (NNRTI, Stocrin) oorzaak van depressie en andere neuropsychiatrische problemen? HAART: verbetering van psychologische symptomen (Lowbeer et al 2000, Rabkin et al 2000) 27% van alle HIV pat. nemen psychotrope farmaca in VS in 1996 (Vitiello et al 1996)

Zelfmoordgedachten en HIV 27% van mannen ouder dan 45j (Kalichman et al 2000) 7.4 X hoger dan in de alg bevolking (einde 80) (Cote et al JAMA 1992) ZMG verband met (Kelly et al Psychosomatics1998): ernst AIDS-related pathologie coping: hopeloosheid, lage fighting spirit neuroticisme ZMP verband met: fam anteced depressie, ZMP, HIV drugs HIV prevalentie bij suicide NY 91-93: geen verband met ernst ziekte en minder dramatisch hoger (Marzuk et al 1997)

Antidepressiva en HIV Tricyclische antidepressiva doeltreffend (response rate = 75%) maar veel nevenverschijnselen en non-compliance (drop out imipramine 48%, paroxetine 20%, placebo 24%); desipramine (pertofran) SSRI: dubbel-blinde placebo gecontroleerde studies met fluoxetine (prozac), paroxetine (seroxat), sertraline (serlain) ; studies vooral bij mannen (zelfde dosissen als bij depressie) Nieuwe generatie: open studie met mirtazapine (remergon): gewichtstoename en verbetering van de slaap

Antidepressiva en HIV Vermoeidheid: frequente klacht, deels agv depressie Relatie neuropsychologische problemen en depressie? Lage CSV dopamine, HVA in HIV (Berger et al 1994) SR bupropion (zyban) 100-300mg: bij anergie (Currier et al Psychosomatics 2003) psychostimulantia: effect op gemoed en energie alsook geheugen en concentratie: rilatine (Hinkin et al 2001, Fernadez et al 1995, Angrist et al 1992), d- amfetamine, pemoline testosterone of DHEA bij hypogonadisme (Rabkin et al 2000): libido, spiermassa, depressie

Antidepressiva zijn doeltreffend met een verbetering van de levenskwaliteit bij verbetering van depressie MAAR... Serotoninerg syndroom bij associatie ritonavir (norvir) en fluvoxamine (floxyfral) en fluoxetine (prozac) Opletten met dosissen SSRI bij gelijktijdig gebruik norvir: TCA, SSRI, trazolan, mirtazapine, venlafaxine St Janskruid verlaagt significant (waarschijnlijk ook klinisch significant) PI (indinavir, Crixivan) via inductie van cyt P4503A4 (NNRTI ook gemetaboliseerd via die weg) Methadone: inhibitie van 3A4

Psychopathologie kan leiden tot non-compliance (Tucker et al 2003) Meten van depressie: HAD, BDI, PHQ, distressthermometer (Cohen et bal 2002) Psychopathologie kan leiden tot non-compliance (Tucker et al 2003) Relatie depressie sexuele risicofactoren is zwak (hoger met woede) (Crepaz et al 2001) Hepatitis C: INF-  depressie Preventie met paroxetine (seroxat) Eerste symptomen zijn somatisch en niet psychisch (Maes, Koek et al )

STRESS, DEPRESSIE EN HET IMMUUN SYSTEEM Depressie: immuunsuppressie en inflammatie geassocieerd aan hypercortisolisme (Maes) Beroepsstress bij verpleegkundigen: stijging van activatiemarkers (CD38, HLADR, CD25) en cytokines (neopterine, IL2,IL6) (De Gucht, Fischler 2001)

Stress en Virale Ontstekingen Stress geassocieerd aan: morbiditeit et mortaliteit na inoculatie van virus (proefdier) meer frequente infectie na exp. inoculatie met de common cold virus (mens) vermindering titers Al na vaccinatie tegen griep en hépatitis B stijging titers Al tegen latente virussen (EBV, CMV, HSV)

Psychobiologie Stijging secretie glucocorticoïden inhibeert trafficking van lymfocyten T maar vooral productie van IL1 stijging van de sympathische tonus remt de activiteit van de cytotoxische lymfocyten inhibitie van deze receptoren herstelt de antivirale activiteit

NEURO-IMMUNOLOGIE EN PATHOGENESE HIV Glucocorticoïden doen de in vitro vermenigvuldiging HIV stijgen (Markham et al Int J Cancer 1986, Soudeyns et al Virology 1993 ) inhibitie productie INF- stijging transcriptie virale genen (tegenstrijdige resultaten) celcyclus regulatie (G2)

Neuroimmunologie en pathogenese HIV Sympathisch zenuwtelsel noradrenaline stimuleert de virale replicatievin vitro, via cAMP-PKA cascade en IL-10 en INF- inhibitie thv lymfocyten: stimulatie door noradrenaline van de corecepteur CXCR4 expressie (fusie virus) (Cole et al J Immunol 1999) vicieuze cirkel cAMP-PKA en virale replicatie thc monocyten: inhibitie van de expressie CCR5

EVOLUTIE HIV EN PSYCHOSOCIALE KENMERKEN Meer dan 50 studies Kwaliteitslabel :power, meer dan 50 subjecten, prospectieve luik, confounders Selectie van 20 studies waarvan 16 een significant effect toont van een psychosociale parameter op een biologische marker biologique of klinische evolutie van HIV Recente grootschalige studies

Psychosociale dimensies Stressvolle levensgebeurtenissen Coping met stress Coping met VIH Depressie Sociale steun Psychologische inhibitie Positief affect Sympathische tonus

Life events Stress in het algemeen Tegenstrijdige resultaten met klassieke life events meting LEDS studie na 1 à 2 jaren (Brown & Harris):  CD8+, CD8+CD57+ (cytotoxische), NK cells (Evans et al 1995, Leserman et al 1997) afwezigheid van stress en depressie > gunstige evolutie van CD4+ en 2 microglobuline na 6 maanden (Patterson et al 1995) Stress in het raam van HIV Rouw van een partner of vriend agv AIDS: immunol gevolgen tegenstrijdig en geen gevolg op evolutie ziekte

Coping met stress Coping aan Stress ivm HIV Rouw van partner of vriend overleden aan AIDS: schuldgevoelens en depressie geassocieerd aan een snellere daling van CD4+ na 2 à 3 jaren (Kemeny et al 1995) Schuldgevoelens als attributieschema van negatieve leevnsgebeurtenissen geassocieerd aan een sterkere daling van de CD4 na 18 maanden (Segestrom et al 1996)

Coping met stress Rouw beleven als een zingevend levenservaring geassocieerd aan een tragere daling van CD4 na 2-3 jaren en aan een lagere mortaliteit na 4-9 jaren (Bower et al 1998) Steungroep voor rouwproces toont een betere evolutie van cortisol en CD4+ in de interventie groep versus controles (Goodkin et al 1998)

Coping met HIV Actieve coping geassocieerd aan minderongunstige CDC evolutie (Solano et al 1993, Mulder et al 1995) Ontkenning met een snellere daling van de CD4+ e een snellere evolutie naar AIDS (Ironson et al 1994) Schuldgevoelens tov sero+ geassocieerd aan snellere aftakeling CD4 (Segerstrom et al 1996, Kemeny et al 1995, Weitzman et al 1998) et aan AIDS stadium en hogere mortaliteit na 7 jaren

Coping met VIH Psychotherapie ter optimalisatie coping HIV relaxatie niet doeltreffend op immunol vlak in 1 studie en aan  CD4+ in 2 studies Groep Univ Florida (Klimas en Antoni) 4 cognitieve-gedragstherapie met positief effect op CD4+ en evolutie naar AIDS Studie 2002: effect cognitive behavioral stress management op “immunologische reconstitutie” (CD4+CD45RA+CD29+, transitie tussen naïve et memory CD4)

Depressie Meting van depressie op 1 tidstip: verschillende resultaten op CD4 en evolutie nar AIDS Geen correlatie tussen verbetering van depressie op korte termijn met antidepressiva en  CD4 (3 studies) depressie geassocieerd aan daling NKCA en stijging geactiveerde CD8 (Evans et al 2002) fys sympt depressie, lage IQ, leeftijd (Farinpour et al 2003) Bij elke stijging van 3 punten op de Hamilton schaal is er een verdubbeling van het vrisicon op AIDS na 5 jaren (Leserman et al 2002)

Depressie chroniciteit van depressie: alle 6 maanden gedurende 8 jaren: stijging van 67% van de mortaliteit bij diegenen die altijd een hoge score hadden tov altijd een lage score (Mayne et al 1996) idem: vrouwen CD4 < 200 HIV mortaliteit 54% chronische depressie, 48% intermitttente depressie en 21% geen depressie (Ickovics et al 2001) depressie  AIDS maar niet omgekeerde Positief affect meer voorspellend dan depressie van mortaliteit binnen het jaar (Moskowitz 2003)

Sociale steun Perceptie van sociale steun: tragere daling van CD4 (Theorell et al 1995) Maar : Attachment, sociale steun gelinkt aan snellere daling CD4 Eenzaamheid geassocieerd aan tragere daling CD4 Ruime sociale netwerk: snellere progressie van de ziekte NATUUR van de SOCIALE RELATIE

Psychologische inhibitie Inhibitie van emoties, sociale inhibitie geassocieerd aan  SZS, immunologische inhibitie, organische aandoeningen (Pennebaker) Hoge ortho-sympathische tonus basaal voorspelt slechtere response na 3-12 maanden HAART (Cole et al PNAS 2001) Prospectieve studie op 9 jaren heeft een associatie getoond tussen psychologische inhibitie en CD4, progressie naar AIDS en mortaliteit (Cole et al 1996) Bepalende factor: gevoeligheid voor sociale afstoting (Cole et al 1997)

Samenvatting Schuldgevoelens Pessimisme, passieve coping Sociale afzondering agv angst verstoten te worden (homosexualiteit, seropositiviteit) Depressie Positief affect Leserman (et al 2000) cumulatieve risico: lage sociale steun, stress, ontkenning, hoge cortisol