Melatonine en slaapstoornissen bij M.Alzheimer CAT 10-03-2005 Ariane Bour

Slaap en melatonine

slaap 3-5 cycli NREM 1+2 (lichte slaap) NREM 3+4 (diepe slaap)

Normale slaap Normale duur 5-10 uur Diepe slaap mn in 1e drie cycli Eind vd nacht meer ondiepe slaap en REM slaap Kortslaperes evenveel diepe slaap als langslapers

Inductie van slaap Circadiaan ritme, geïnduceerd door het ritme licht/donker Menselijk ritme iets meer dan 24 u Centrale rol in circadiane ritmen (i.e. Slaap/waak, lichaamstemperatuur, cortisolspiegel, etc.) door nuclues suprachiasmaticus van de hypothalamus (SCN)

Slaap-waak loop Licht via tractus retino-hypothalamicus naar SCN Efferente vezels via SCN naar het bovenste gedeelte van cevicale ruggemerg Via synaps met preganglionaire cellichamen van de sympatische grensstreng naar glandula pinealis Regeling glandula pinealis door norepinephrine, gesecreerd in de nacht Afgifte melatonine door glandula pinealis

Schema

melatonine Geproduceerd door glandula pinealis Gesynthetiseerd uit L-tryptophan tot serotonine en melatonine Afgegeven in de nacht (3.00-5.00u), overdag nauwelijks meetbaar Grote inter-individuele variaties in spiegels

Melatonine en leeftijd Aanwijzingen dat melatoninesecretie afneemt Ritme begint bij leeftijd 4 mnd Piek tussen 4 en 7 jaar Mn in puberteit forse daling

Effect op slaap/waakritme Heeft een mild soporeus effect Houdt circadiaan ritme in stand Laat lichaamstemperatuur dalen laagste temp 01.00-04.00u hoogste temp 16.00-22.00u

De rol van exogeen melatonine op slaapstoornissen Veel studies gedaan bij blinden en mensen met jet-lag (dag-nachtritme verstoord); melatonine heeft regulerend effect. Ook inslaap- en doorslaapproblemen lijken te gronden op een gestoord dag-nachtritme/ c.q. melatonine-afgifte patroon; *slechtslapers produceren evenveel melatonine als goedslapers, maar op een ander tijdstip *toedienen exogeen melatonine lijkt effectief in reguleren ritme en subjectieve slaapbeleving.

Phase-shift door exogeen toegediend melatonine Verlaten van schema door exogeen melatonine in de biologische ochtend toe te dienen Vervroegen van schema door melatonine enkele uren voor het slapen gaan toe te dienen

Slaapstoornissen bij ouderen en mensen met M.Alzheimer

Slaap bij ouderen Meer lichte slaap, instabiel Hoeveelheid slaap / 24 u hetzelfde ‘dutjes doen’ gaat ten koste van diepe slaap en belemmert inslapen ‘s nachts 30-70% van ouderen klaagt over slaapproblemen Geassocieerd met hogere morbiditeit en cognitieve functiestoornissen

oorzaak Fysiologisch ‘ander slaappatroon’ Minder goede slaaphygiëne Medicatie: o.a. ß-blockers Minder blootstaan aan exogene prikkels Minder melatonine door teloorgaan cellen SCN minder expositie aan fel licht Dus: mn een probleem in het dag-nachtritme

Slaapstoornissen bij ouderen met M.Alzheimer (AD) Slaapstoornissen bij 45% in meer of minder ernstige mate Meest voorkomende oorzaak ervan dat patienten niet in eigen omgeving kunnen blijven Mn inslaap- en doorslaapproblemen, slaperigheid overdag Negatieve invloed op cognitie

oorzaak Zelfde oorzaken als bij ‘gezonde’ ouderen met slaapproblemen, maar meer uitgesproken Duidelijker ritmeprobleem; laagste lichaamstemperatuur in de ochtend, hoogste laat in de avond

Probleem huidige medicatie Gewenning ‘stapelen’ in ouderen, waardoor sufheid en invloed op cognitie en functioneren Kunnen verwardheid induceren

Melatonine bij AD Enkele kleine studies met melatonine bleek een trend ten gunste hiervan: verbetering slaapkwaliteit minder ‘sundowning’

Gezien de toename van slaapstoornissen mgl door een laag melatonine gehalte; Gezien het regulerende effect van melatonine bij slaapstoornissen bij (jonge) mensen met slaapstoornissen; Is melatonine effectief bij het behandelen van slaap/waakstoornissen bij ouderen met AD?

PICO P: ouderen met AD en slaapstoornissen I: melatonine toedienen C: geen melatonine toedienen O: effect op slaap

Zoekstrategie PubMed Sleep disorders AND melatonin AND elderly 133 hits Sleep disorders AND melatonin AND elderly AND dementia 21 Sleep disorders AND elderly AND melatonin AND Alzheimer’s disease 16 hits, wv 7 review Limit clinical trial 3 hits, 1 bruikbaar

Placebo-gecontrolleerde studie “A Multicenter, Placebo-controlled Trial of Melatonin for Sleep Disturbance in Alzheimer’s Disease” Singer C. Et al. Sleep. 2003 nov 1; 26(7):893-901

opbouw Design: dubbel-blinde gerandomiseerde studie in 157 AD patienten Interventie: 2,5 mg sustained release melatonine of 10 mg immediate relaese melatonine of placebo Uitkomstmaat: totale slaapduur, gemeten door immobiliteitsmeter tussen 20.00u en 08.00u

Resultaat: geen significant verschil in objectieve slaapmetingen niet-significante trend in toename nachtelijke slaap en minder nachtelijk ontwaken voor melatonine niet-significante verandering in ratio dag/nachtslaap

Resultaat2: Geen significant verschil in uitkomst bij de secundaire uitkomstmaten (i.e. Functieschalen) Nagenoeg geen bijwerkingen

kanttekeningen Gekeken naar een strak tijdvenster 20.00-08.00, onafhankelijk van iemands ‘ritme’: daardoor mogelijk korte stukken goede slaap gemist en gaat voorbij aan mensen die bijv. voor 20.00u slapen. Ongeveer 1/3 van slaap vindt overdag plaats, dus mgl ligt de slaapstoornis eerder bij het overdag slapen dan een afname in uren (nachtelijke) slaap/ 24 uur Actigraaf overschat slaap 27% Relatief hoge dagspiegel kan slaperigheid overdag veroorzaken en ten koste gaan van nachtslaap Er is gekeken naar soporeus effect, niet het ritmemodulerende effect

conclusie Relatief weinig onderzoek naar de behandeling van slaapstoornissen bij AD Melatonine niet effectief als ‘inslaper’; conventionele middelen vooralsnog beter effect Mogelijk effect te verwachten in reguleren van ritmeschommelingen; onderzoek voor de toekomst?

Literatuur Turek FW et al. Sleep Med 5 (2004) 523-532. Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for the development of specific melatonin agonists Arendt J et al. Sleep Med Rev (2005) 9, 25-39. Melatonin as a chronobiotic Claustrat B, et al. Sleep Med Rev (2005) 11-24. The basic physiology and pathophysiology of melatonin Volicer L, et al. Am J Psychiatry 2001; 158: 704-711. Sundowning and circadian rhythms in Alzheimer’s Disease Nature vol. 425; 30 oct 2003: 896-898. Restless nights, listless days. Karasek M. Exp Gerontol 39 (2004) 1723-1729 Singer C et al. Sleep 2003 ;26 (7): 893-901. A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer’s Disease

Literatuur-abstracts Skene DJ et al. Exp gerontol. 2003 Jan-Feb (1-2): 199-206. Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer’s Disease Cardinali DP et al. Neuro Endocrinol Lett.2002 Apr; 23 Suppl 1: 20-3. The use of melatonin in Alzheimer’s Disease Olde Rikkert MG et al. Z Gerontol Geriatr.2001 Dec; 34 (6):491-7. Melatonin in elderly patients with insomnia. A systematic review Bliwise DL et al. Clin Cornerstone. 2004; 6 suppl 1A: S16-28. Sleep disorders in Alzheimer’s disease and other dementias Vitiello MV et al. CNS Drugs. 2001;15(10): 777-96. Sleep disturbances in patients with Alzheimer’s Disease: epidemilogy, pathophysiology and treatment Mishima K et al. Biol Psychiatry. 1999 Feb 15; 45 (4):417-21. Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia of Alzheimer’s type with disturbed sleep-waking.