Prof dr Jean De Schepper Vakgroep Pediatrie en Geneeskunde U Gent Module Kind lengtegroeistoornissen bij het schoolgaand kind en adolescent Prof dr Jean De Schepper Vakgroep Pediatrie en Geneeskunde U Gent

definities Te kleine gestalte : Lengte/Gestalte<P3 of < 2SD voor de populatie Te grote gestalte: Lengte/Gestalte>P97 of > 2SD voor de populatie Abnormaal vertraagde lengtegroei: toename in lengte over één jaar <P3; of daling van 1 percentiel breedte in twee opvolgende jaren Abnormaal versnelde lengtegroei : toename in lengte > P97; of stijging van 1 percentiel breedte in twee opvolgende jaren

Oorzakelijke indeling groeistoornissen Primair: intrinsiek defect van het bot/steunweefsels (vaak aangeboren) Secundair: extrinsiek defect (vaak verworven) Idiopatisch: (nog)onbekend defect - familiaal kleine gestalte - constitutioneel verlate groei en puberteit

Klinische indeling groeistoornissen - aangeboren - verworven aandoening - prenatale - postnatale oorsprong - geassocieerd met een - normale/ abnormale groeisnelheid (afwijkende groeicurve) - normale/abnormale gewichtsevolutie - normale/abnormale lichaamsegment verhoudingen - normale/abnormale botmaturatie - normale/abnormale puberteitsaanvang - normaal/ dysmorf uitzicht - normale/abnormale intelligentie

Alarmtekens voor een ernstige groeistoornis bij schoolgaande kind Gestalte > + 2,5 SDS of < - 2,5 SDS Gestalte projectie > of < doellengtegebied Groeisnelheid >P97 of <P3 Dysproportie Dysmorfisme Mentale achterstand Midline defect / Hersenpathologie Botmaturatie > +2SD of < -2SD

Kleine gestalte

Etiologische indeling groeistoornissen met kleine gestalte Primaire stoornissen : Skeletdysplasieën Stoornissen in het bot-kraakbeenmetabolisme Genetische Syndromen (met/zonder chromosoom afwijkingen) Intra-uteriene groeiretardatie(IUGR) of SGA met persisterende kleine gestalte Secundaire stoornissen : Chronische systeemaandoeningen Endocriene stoornissen Metabole stoornissen Nutritionele stoornissen Psychogene aandoeningen Idiopatisch kleine gestalte: Familiaal kleine gestalte Constitutioneel vertraagde groei en puberteit

Indeling idiopatische groeistoornissen met kleine gestalte Familiaal kleine gestalte Constitutionele vertraagde lengtegroei en puberteit Kunnen gecombineerd voorkomen Meest frequente oorzaak van kleine gestalte

Familiaal kleine gestalte Eén van de of beide (groot)ouders zijn klein ( ♀ <155cm;♂ <168cm) Geen aantoonbare afwijking bij onderzoek Geboortelengte vaak klein Normale groeisnelheid en botmaturatie Meestal laag serum IGF-1 gehalte Te differentiëren van mineure botdysplasie Kleine volwassen gestalte

Constitutionele vertraagde groei en puberteit Familiale geschiedenis van verlate puberteit - late groeispurt Ouderlengte meestal onder P50 Vaak al groeivertraging eerste 3 levensjaren of peri-pubertair optredend. Vertraagde botmaturatie- meestal laag serum IGF-1 gehalte Te differentiëren van een groeihormoon deficiëntie (normale GH respons na priming met sexuele steroïden) en een subklinische systeemziekte Volwassen gestalte normaal, doch vaak<P50

Indeling primaire groeistoornissen met kleine gestalte Skeletdysplasieën Stoornissen in het bot-kraakbeenmetabolisme Genetische Syndromen (met/zonder chromosoom afwijkingen) Intra-uteriene groeiretardatie(IUGR) of SGA met persisterende kleine gestalte

Skeletdysplasieën Gekenmerkt door een abnormale lichaamsegment verhouding -korte ledematen vb achondroplasie, hypochondroplasie,Leri-Weill ziekte (geassocieerd relatief groot hoofd) -korte romp vb spondylo-epifysaire dysplasie (geassocieerd met kyfoscoliosis) Diagnose door skeletradiografieën (schedel, wervelzuil, bekken, voorarm, hand) en door mutatieanalyse (vb FGFR3-SHOX)

Epifysaire spondylodysplasie

Achondrodysplasie I1/25000 Macrocefalie, lage nesbrug , rhizomelie ( bovenarmen en benen)

Hypochondrodysplasie

Osteochondrosteosis (Leri-Weill ziekte)

Belangrijkste genetische syndromen met kleine gestalte Down syndroom (1/ 600) Turner syndroom (1/2500 ♀) Noonan syndroom (1/10000) Prader-Willi syndroom (1/15000) Williams syndroom (1/15000) Silver-Russel syndroom (1/30000)

Turner syndroom

Noonan syndroom

Silver-Russel syndroom

Williams-Beuren syndrome

Prader Willi syndroom

Stoornissen in het bot-kraakbeen metabolisme Mucopolysaccharidose ( type 4 en 6) cellulaire opstapeling van partieel gedegradeerde glycosamineglycanen in gedeeld in subtypes volgens het specifiek lysosomiaal enzyme defect multiple botmisvormingen, normale intelligentie en weinig dysmorfisme bij type 4 en 6 uitgesproken wervelaantasting bij Morquio ziekte (type 4A) meer variabele skeletaantasting bij Maroteaux-Lamly (type 6) Type 4 vaak ontdekt eerste jaar tgv ernstige wervelzuil misvorming Gang is normaal in begin, doch daarna moeilijk door sterke genuvalgum en pes planus lengte is maar 100cm sterven tg cervicale myelopathie

Mucopolysaccharidose Mucopolysaccharidosis type IV (Morquio syndrome) is a type of mucopolysaccharidosis. Affected individuals suffer from short-trunk dwarfism and from spondyloepiphyseal dysplasia that is distinct from what occurs in other types of mucopolysaccharidosis. The teeth are small and have a thin enamel, prediposing to dental caries. Fine opacities in the cornea are detectable early in life by slit-lamp biomicroscopy, but do not become obvious until after 8-10 years of life, when they may become severe. Affected persons are of normal intelligence and excrete an increased amount of keratan sulfate and chondroitin sulfate in their urine. In contrast to other mucopolysaccharidoses cultured fibroblasts do not accumulate a sulfated glycosaminoglycan, because skin fibroblasts do not synthesize keratan sulfate in culture. However, skin fibroblasts are deficient in their ability to release sulfate ions from radiolabelled chondroitin-6-sulfate. A deficiency of two different enzymes (galactosamine-6-sulfatase and beta-galactosidase) results in the phenotype of this syndrome, because of this two variants of  mucopolysaccharidosis type IV are recognized mucopolysaccharidosis type IVA and mucopolysaccharidosis type IVB

Intra-uteriene groeiretardatie met persisterende kleine gestalte 10 % van IUGR kinderen vertoont geen inhaalgroei eerste 2-4 jaar (vnl. eerste 6m) Vaak geassocieerd met magerte, relatief groot hoofd, clinodactylie vd.pinken Vaak versnelde botmaturatie rond 8-10 jaar, eerder vroege puberteit met geringe groeispurt. Kleine volwassen gestalte Risicogroep voor diabetes-hypertensie-ischemische hartziekte op oudere leeftijd

SGA met persisterende kleine gestalte

Indeling secundaire groeistoornissen met kleine gestalte Chronische systeemaandoeningen Endocriene stoornissen Metabole stoornissen Nutritionele stoornissen Psychogene aandoeningen Chronische nierinsuffucientie : Gh therapie in hoge dosis

Psychosociale deprivatie Tengevolge van misbruik,verwaarlozing of emotionele deprivatie door de ouders - opvoeders Vaak in de kleuterleeftijd voorkomend Wisselend groeiverloop – soms gepaard met obesitas Geassocieerd met endocriene afwijkingen (GH deficiëntie, hypercorticisme, low T4 syndroom) Meestal afwijkende gedragingen: polydipsie, voedsel stelen, afwezig pijngevoel, slapeloosheid, passief gedrag Vaak geassocieerd met vertraagde psychomotore ontwikkeling Vaak laag socio-economisch niveau

Malnutritie Afwijking van de gewichtscurve meer uitgesproken dan de lengtecurve In de eerste levensjaren meestal tgv ongepaste voeding (verdunde zuigelingenmelk; overdreven fruitsap inname; vetarm dieet) In de puberteitsjaren (vnl bij meisjes) meestal eetstoornis ( “ fear of obesity” versus anorexia nervosa)

Anorexia nervosa

Metabole stoornissen Meestal in de eerste levensmaanden Vaak geassocieerd met neurologische symptomen of vertraagde psychomotore ontwikkeling

Endocriene stoornissen GH deficiëntie, hypothyroidie en hypercorticisme (meestal iatrogeen) Meestal geassocieerd met overgewicht Bij een zich instellend GH en SKH tekort kunnen andere klinische tekens nog ontbreken

Groeihormoon deficiëntie

Cushing syndroom

Hypothyroidie

Chronische systeemaandoeningen Vaak al gekend of klinisch duidelijk (uitz: coeliakie, ziekte van Crohn, chronische nierinsufficiëntie, congenitale tubulopathie(renale tubulaire acidose)) Tengevolge van gecombineerde invloeden: malnutritie, zuurstofgebrek,inflammatie, hormonale dysregulatie,medicatiegebruik (corticoïden), verlate puberteit Soms persisterende groeiachterstand onder behandeling (partieel gecorrigeerde cardiopathie, bronchopulmonaire dysplasie, post transplantatie,…) Niet steeds diarhee, soms enkel irritabiliteit- vage buikpijn. Groeivertraging kan de symptomen van buikpijn, bloedrige diaarhee voorafgaan Aangeboren of verworven ( miskende reflux, Henosch Shonlein) GH resistentie – verminderde IGF-1 werking door verhoogde bindingseiwiten) Suprafysiologoische GH helpt groei te verbeteren Bij acidose groeiverbetering toevoeging van alcali ( citraat) Cong hartziektes komen nog al eens voor bij genetische syndromen Down: Turner: Noonan Williams Niet enkel O2 gebrek, doch ook beperkte voedselinname spelen bij chronische hart en longaandoeing een rol)

Te kleine gestalte : differentiële diagnose Verkeerde lengtemeting (patiënt positie, meetlatpositie; overgang liggend/staande positie) Verkeerde groeicurve - bevolkingspecifieke (bv Turkse bevolking) -syndroom specifieke ( bv Down syndroom)

Te kleine gestalte : klinische indeling Concordant met ouderlijke lengte/ groeiverloop familiaal kleine gestalte constitutionele verlate groei en puberteit Discordant met ouderlijke lengte/ groeiverloop abnormale lichaamsproporties : botdysplasie, rachitis, mucopolysacharidose type 4 en 6 normale lichaamsproporties : prenatale oorsprong: genetisch syndroom chromosoomafwijking placenta insufficientie toxische foetopathie postnatale oorsprong: endocrinopatie malabsorptie (coeliakie,z.v.Crohn) chronische nierziekte psychosociale deprivatie

Te kleine gestalte : anamnese Gestalte en puberteitsaanvang bij de (groot)ouders/ broers en zussen, ethische origine Geboortegeschiedenis : gewicht/lengte/stuitligging/asfyxie/ licham. afwijking(lymfoedeem/cryptorchidie) Neonatale periode: verlengde icterus, hypoglycemie Psychomotore ontwikkeling en scholing ; gebruik van ADHD medicatie

Te kleine gestalte : anamnese Voorafgaande ziektes/operaties; gebruik van corticoïden Voorgeschiedenis van hersentraumata, tumoren of infecties en hun behandeling Voeding & activiteitsanamnese Systeemanamnese : - hoofdpijn, ochtendbraken,zichtdaling - buikpijn, diarrhee, braken - polydipsie, polyurie

Te kleine gestalte : lichamelijk onderzoek Gewicht , Gestalte Bloeddruk, Hartslag Dysmorfisme gelaat (oogstand,oorstand, epicanthus) Lidmaatafwijkingen ( brede polsen & enkels , brachydactylie, clinodactylie 5de vinger, korte 4de metacarpaal, genu varum, vorkvorm van de pols, hypotrofie, assymetrie )

Te kleine gestalte : lichamelijk onderzoek Thoraxafwijkingen ( pectus carinatum/excavatum) Organomegalie (schilklier/lever/milt) Genitalia ( micropenis, cryptorchidie) Huidafwijkingen (café-au-lait,carotenemie) Haar en nagelafwijkingen ( dof haar, lage haarimplanting, hypoplasie nagels)

Te kleine gestalte: bijkomende onderzoeken Opstellen en interpretatie van de groeicurve Radiografie van de li hand en pols (botleeftijdbepaling) Screenend bloed en urine onderzoek, inclusief lymfocieten karyotypering bij het meisje Radiografie van het skelet bij vermoeden botdysplasie GH stimulatietest bij vermoeden GH deficiëntie

Analyse groeicurve Zeer plotse afbuiging : hypothyroidie/ craniopharyngeoom Afbuiging met gewichtstoename : hypothyroidie, GH def, Cushing syndroom Variabel patroon: psycho-sociale deprivatie

Stroomdiagram

Stroomdiagram

Frequente oorzaken van vertraagde lengtegroei Peuter-kleuter: aangeboren GH deficiëntie, Turner of ander genetisch syndroom met IUGR, psychosociale deprivatie Preadolescentie: constitutionele verlate groei, hypothyroidie, chronische inflammatoire darmziekte, chronische nierinsufficiëntie, idiopatische GH deficiëntie Adolescentie: verlate puberteit, anorexia nervosa, botdysplasie

Gevolgen van kleine gestalte Medische gevolgen - geringere sportprestaties - orthodontie problemen - hoger risico op sectio caesarea Psychosociale gevolgen - sociale discriminatie ( school, werk, politiek) - gedragsadaptatie (Peter Pan & mascotte reactie, rebellisme, psychotisch gedrag)

Behandeling van te kleine gestalte Oorzakelijk (waar mogelijk) vb. verhoogde calorietoevoer, correctie bicarbonaatverlies, uithuisplaatsing… GH behandeling -fysiologisch: GH deficiëntie, PWS -supra-fysiologisch:Turner S., Chron. Nierinsuff., SGA met persisterend kleine gestalte op 4 jaar Beenverlenging (vnl. bij botdysplasieën) vb. Ilazarov distractie Psychologische ondersteuning Met behulp van uitwendige beenfixatoren kan de onderbeenlengte tot 10 cm langer gemaakt worden.

Ilizarov beenverlenging

Grote gestalte

Etiologische indeling groeistoornissen met grote gestalte Primaire stoornissen : -geslachtschromosoomafwijkingen -genetische syndromen Secundaire stoornissen : -overvoeding -endocriene aandoeningen Idiopatisch grote gestalte: -familiaal grote gestalte -constitutioneel versnelde groei en puberteit

Constitutioneel versnelde groei en puberteit Familiale geschiedenis van versnelde groei Normale tot grote geboortelengte Vaak versnelde lengtegroei eerste 3 jaar en soms rond 6-8 jaar Versnelde botmaturatie en vroege puberteitsaanvang Normale volwassen eindlengte, doch vaak > P50

Familiale grote gestalte. Meest frequente oorzaak van grote gestalte Eén of beide ouders zijn lang Normale tot lange geboortelengte Meestal wat langere benen en wat soepelere gewrichten Normale botmaturatie en puberteitsaanvang

Geslachtschromosomiale afwijkingen met grote gestalte 47, XXY; 48,XXXY (Klinefelter syndroom) 47, XXX 47, XYY Meest frequente chromosoom 1/ 600: vaak vanaf 6-7 jaar; kenmerkend gedragsafwijkingen en leerproblemen! XYY 1/ 1000 soms hypospadias – cryptorchidisme en acné – agressief gedrag – soms mentale retardatie Zowel Y teveel jongen, als X teveel meisje geeft verpindering IQ Meest frequente oorzaak van X gebonden erf mentale retardatie Dysmorfe kenmerken: macrocefalie, lang gezicht, grote oren, macroorchidisme- vaak gepaard met ADHD en autisme Gen FMR1 heeft een variabel aantal trinucleotide CGC repeats , meestal < 50 50-200 premutatie >200 mutatie 1/ 2500 à 5000 mannen

Klinefelter syndroom

Frequente genetische syndromen met grote gestalte Beckwith-Wiedemann syndroom Sotos syndroom Weaver syndroom Marshall-Smith syndroom Marfan syndroom Men IIb syndroom Homocystinuria Fragiel X syndroom 1/14000; duplicaties, transloc/inversies en uniparentale disomie van chr 11p15.5 ( Igf2 regio) ( paternele is overexpressed) macrosomie, abdominale wanddefecten, naevus flammeus gelaat, macroglossie, oorschelpafwijkingen, hemihypertrofie, hyperinsulinisme, kans op wilmstumor, levertumor en bijniercarcinoom Sotos : deleties, inversies of puntmutaties in NSD1 gen ( groei en hersenontwikkeling) geboortelengte 55-56 – lange ledematen- faciaal : groot voorhoofd en onderkaak, vertraagde psychomotore ontwikkeling- grote hersenventrikels Weaver : grote geboortelengte, faciaal : groot voorhoofd , sterk versnelde botmaturatie, brede distale metafyse ( enkels/knieen en duim prominent) ; hoge schrei- spasticieit Marshall : idem , doch majeure acterstand en respiratoire problemen Marfan fibrillinegenmutatie( aantasting sklet, ogen, hart en grtoe bloedvaten, longen)overlijden aortadissectie ( b blokker) 1/ 200 000 Cysthationine B Synthethase gen ( autosm dom)De lensluxatie is naar beneden bij homocystinuria, mentale retardatie en vasculaire thrombosen;hoog methionine en homocystine : dieet en pyridoxine (50% gev)

Marfan syndroom Fibrilline gen – hyperlaxiteit – lange ledematen – arachnoidactylie – lens luxatie – mitraalklepafwijkingen – aorta dilatatie met aorta dissectie

Sotos syndrome NSD1 ( nuclear receptor SET domain containing protein 1) acts as a nuclear co-repressor of genes that promote growth Snelle groei de eerste 3 jaar – lange armen Prominent voorhoofd macrocefalie , grote oren kin , handen en voeten Mentale retardatie Snellere botmaturatie en vroegere puberteit met normale eindgestalte Dominant erfelijk ( steeds heterozygote mutaties)

Beckwith-Wiedemann syndroom Imprinted genes thv chr 11 q 15 regio ( paternele overexpressie van IGF2) Macroglossie / midfaciale hypolasia/ platte nesubrug/ afgeplat occiput/ naevus flammeus umbilicale afwijkingen ( omphalocoele, hernia, diastasis) Oorlel awijkingen Assymmetrie Kanker risk : wilms tumor, adrenocorticaal carcinoom en hepatoblastoma

Fragile X syndrome

Secundaire groeistoornissen met grote gestalte Overvoeding-familiale Obesitas (MCR4 genotype) Endocriene stoornissen : Hypofysair gigantisme Vervroegde puberteit : pubertas praecox vera pseudopubertas praecox Congenitale bijnierschorshyperplasie Hyperthyroidie Cortisol deficiëntie (ACTH resistentie) Overvoeding gepaard met IGF-1 verhoging, doch lage GH spiegels, wel ook hyperinsulinisme, versnelde adrenarche – verhoogde aromatisatie- meer oestrogenen versnelde botmaturatie Steeds versnelde botrijping bij sex steroiden – finaal eerder kleine gestalte Groei bij meisjes soms al versneld vooralleer borstontwikkeling Steeds wel pubisbeharing Milde groeiversnelling, doch zeer versnelde botmaturatie

Te grote gestalte : klinische indeling Normaal aspect : concordant met familiaal groeiverloop : familiaal/constitutioneel discordant met familiaal groeiverloop: overproductie van GH, schildklierhormoon,seksuele steroïden,bijnierandrogenen Abnormaal aspect : normale ledematen: sotos syndroom abnormale ledematen: marfan syndroom klinefelter syndroom 47,XYY homocysteinurie

Acromegalie GH erg zeldzaam; Kan wijzen op MenII en Mc Cune Albright ziekte en neurofibromatose Grote handen en voeten, en neus en onderkin, organomegalie, zweten, glucosintolerantie

Hyperthyroidie

Te grote gestalte : anamnese Gestalte en groeiverloop bij ouders en grootouders – land van herkomst Familiale voorgeschiedenis van hartkleplijden en lensverplaatsing Geboortelengte en gewicht Psychomotore ontwikkeling Gedragsproblemen Gewichtsevolutie

Te grote gestalte : lichamelijk onderzoek Gestalte, Gewicht Bloeddruk, Hartslag Lichaamsbouw ( struis, tenger) Hyperlaxiteit(duimteken, platvoeten, scoliose) Lange ledematen : armspan (>+5cm, lange vingers : positief polsteken en duimteken Genitale ontwikkeling /borstontwikkeling / gynecomastie Testisvolume ( micro & macro-orchidisme) Dysmorfisme (prognatisme, grote oren) Thoraxafwijkingen(pectus carinatum/excavatum) Hartgeruis Schildkliervergroting Pubis - & okselbeharing

Te grote gestalte : bijkomende onderzoeken Radiografie van de li hand en pols Karyotypering bij jongens Hormonale screening bij sterk versnelde botmaturatie (TSH,IGF-1,DHEAS, 17-OHProg,LH, FSH,testosterone of estradiol) Echografie van het hart en spleetlamponderzoek bij vermoeden van Marfan Aminozurenbepaling bij vermoeden homocysteinurie

Analyse groeicurve Versnelling met gewichtsafname : hyperthyroïdie Versnelling na gewichtstoename : overvoeding

Stroomdiagram

Stroomdiagram

Frequente oorzaken van versnelde lentegroei Peuter-Kleuter: overvoeding, pubertas praecox Peri-adolescentie : familiaal grote gestalte, Marfan syndroom, Klinefelter syndroom Adolescentie : familiaal grote gestalte, Klinefelter syndroom, XYY syndroom

Gevolgen van grote gestalte Medische gevolgen - hoger risico op scoliose / fracturen - hoger risico op kanker als volwassene Psychosociale gevolgen - isolatie tijdens puberteit ( meisjes) - associative mating

Behandeling van te grote gestalte Oorzakelijk (als mogelijk) vb. somatostatine analoog bij acromegalie Geslachtshormonen in hoge dosis -indicatie: gestalte >185 cm ♀; >200cm ♂ -effect : 2-10 cm (afhankelijk botmaturatie: best vanaf 10jaar ♀ en 12 jaar ♂) Epiphysiodesis van de distale femur en proximale tibia epiphysen Neven effecten : gewichtstoeneame, misselijkheid, tepelverkleuring, leucorrhea, galactroorea ( toevoeging progestageen); thrombose-hypertensie Lange termijn : fertilitiet- ovariele cysten-borstkanker ? Gewictstoename, ernstige acneé, agressivitiet

Epiphysiodesis / Stapling