Update on diabetes type 2 Gerd Vanhaverbeke april 2005

Diabetes: A Growing Global Crisis 189 million people in 2003 324 million projected for 2025 72% increase 38.2 44.2 16% 81.8 156.1 91% 25.0 39.7 59% 18.2 35.9 97% 13.6 26.9 98% 10.4 19.7 88% 1.1 1.7 59% Adapted from Zimmet P et al. Diabet Med. 2003;20:693-702.

Diabetes : pandemie Wereldwijd : 150 000 000 patienten meer dan 50% in India, China en VS Europa : 10 000 000 patienten Belgie : type 1 : 35000 type 2 : 230 000 gediagnosticeerd 450 000 geschat. Men verwacht tegen 2025 300 miljoen type 2 patienten In Belgie tegen 2010 bijna 600 000 type 2 patienten

Estimated Lifetime Risk of Developing Diabetes in the United States for Those Born in 2000 Men: 33% Women: 39% Hispanics are at greatest lifetime risk Men: 45% Women: 53% When diagnosed at age 40 years: Men lose 12 life-years and 19 quality-adjusted life-years Women lose 14 life-years and 22 quality-adjusted life-years Narayan KMV et al. JAMA. 2003;290:1884-1890.

Diabetes Diabetes Mellitus in the US: Health Impact of the Disease 6th leading cause of death Renal failure* Life expectancy 5 to 10 yr ­ Blindness* Diabetes Cardiovascular disease ­ 2X to 4X Nerve damage in 60% to 70% of patients Amputation* *Diabetes is the no. 1 cause of renal failure, new cases of blindness, and nontraumatic amputations Diabetes Statistics. October 1995 (updated 1997). NIDDK publication NIH 96-3926. Harris MI. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995:1-13.

Socio-economische impact Kostprijs ( The Economic Impact of the Diabetic Foot, Van Acker K )

What about Belgium ? Bron IMS Health CODE 2 in BIGE N°28 maart 2000 3000 Euro per patiënt / jaar totaal : 1 miljard Euro per jaar = 6,7% van het totale gezondheidsbudget

Oral anti-diabetic drugs Most of the costs of diabetes are related to hospitalization Oral anti-diabetic drugs 2–7% Ambulatory 18% Hospitalizations 55% Other drugs 20–25%

Increased HbA1c and SBP Are Associated With Increased Morbidity and Mortality Microvascular end points1,2 Myocardial infarction1,2 70 50 60 HbA1c 40 HbA1c 50 SBP 30 40 Incidence (per 1000 PY) 30 SBP 20 20 10 10 5.0 110 7.0 130 9.0 150 11.0 170 5.0 110 7.0 130 9.0 150 11.0 170 HbA1c (%) SBP (mm Hg) HbA1c (%) SBP (mm Hg) SBP=systolic blood pressure; PY=person-year. Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412. Adler AI et al. BMJ. 2000;321:412-419.

1% Lessons from UKPDS: Better control means fewer complications EVERY 1% reduction in HBA1C REDUCED RISK* 1% -21% Deaths from diabetes -14% Heart attacks -37% Microvascular complications -43% Peripheral vascular disorders *p<0.0001 UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Risico op macroangiopathie UKPDS : risicofactoren voor 335 CV events bij 3055 type 2 DM patienten tijdens een opvolging van 7.4 jaar Roken tov niet roken : 1.6 X verhoogd risico LDL cholesterol (39 mg/dl) : 1.57 X HDL cholesterol (4 mg/dl) : 0.15 X SBD (10 mm Hg) : 1.15 X HbA1c (1 %) : 1.11 X

Casus 1 Wat doen ???? Therapeutische richtlijnen Man, 45 jaar, roker VG : appendectomie, AHT R/Amlor 5 mg Familiale voorgeschiedenis : moeder : DM2 vader: overleden na AMI Klinisch onderzoek : BMI : 32 Bloeddruk : 145/85 Abd omtrek : 105 cm Nu jaarlijks routine labo Wat doen ???? Therapeutische richtlijnen

Labo : Glucose N 120 mg/dl HbA1c : 6.2 ¨% chol : 220 mg/dl TG: 250 mg/dl LDL chol : 145 mg/dl HDL chol : 42 mg/dl Insuline : 24 mU/L

Casus 1 Labo : Glucose N 120 mg/dl HbA1c : 6.2 ¨% chol : 220 mg/dl TG: 250 mg/dl LDL chol : 145 mg/dl HDL chol : 42 mg/dl Insuline : 24 mU/L Diagnose IFG Metabool syndroom abd. Omtrek Ins. Resistentie Dyslipidemia AHT M.O. familiaal +

Casus 1 Therapie : 1. Risicofactoren : roken gewicht beweging 3 X30’ BD familie ? Andere vragen ? Diabetes dieet ? Statine ? Aspirine ? Metformine ? Glucometer ? CONTINUUM RISICOFACTOREN

Slechts de top van een grote ijsberg Diabetes Slechts de top van een grote ijsberg HOGE GLYCEMIE ?

A progressive metabolic disorder What is Type 2 diabetes? A progressive metabolic disorder characterised by: Type 2 diabetes Insulin resistance -cell dysfunction Adapted from: Beck-Nielson H et al. J Clin Invest 1994;94:1714–1721 and Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45:1661–1669

NCEP: Clinical Identification of the Metabolic Syndrome* Risk Factor Defining Level Abdominal obesity Waist circumference Men >102 cm (>40 in) Women >88 cm (>35 in) TG 150 mg/dL HDL-C Men <40 mg/dL Women <50 mg/dL BP 130/85 mm Hg Fasting glucose 110 mg/dL *The metabolic syndrome comprises 3 risk factors. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.

Best trial (Belgische huisartsen : 2004) Waist circumference Man Vrouw 94-101 > 102 80-87 > 88 Diabetes 11 % 21 % 9 % 19 % Metabool syndroom 6 % 37 % 3 % 29 % CV risico > 5 42 % 46 % 24 %

Diabetes Prevention trials Study Pop. N intervention time Risico reductie Da Qing IGT 577 Lifestyle 6 y 42 % Finnish DPS 531 58 % DPP 3324 Lifestyle and metformin 3 y 31 % Tripod GDM 235 Troglitazone 56 % STOP NIDDM 1429 Acarbose 21 %

Diagnosis of type 2 diabetes Progression of type 2 diabetes Dual defect of type 2 diabetes: treating a moving target Insulin Resistance Type 2 Diabetes b-cell Dysfunction Hyperglycaemia Insulin Action b-cell Failure Insulin Concentration Insulin Resistance Euglycaemia Normal IGT ± Obesity Diagnosis of type 2 diabetes Progression of type 2 diabetes DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68

Strategie Preventie van diabetes type 2 Vroege argwaan en vroege behandeling (ICEBERG theorie) Belang van totale behandeling van de patient dwz. Alle risicofactoren : 1+1 = 2 Rationele behandeling Op die manier verbetering van cardiovasculaire prognose en microvasculaire complicaties

Insulin deficiency exacerbates hyperglycaemia. Impaired Insulin Effect at the Liver Causes Fasting Hyperglycaemia 1 mg/kg/min Other tissues Normal Production Increased liver fat 2 mg/kg/min Plasma glucose 5 mmol/L (90 mg/dL) Normal insulin action 1 mg/kg/min 1.5 mg/kg/min Other tissues Type 2 diabetes 2.5 mg/kg/min Plasma glucose 10 mmol/L (180 mg/dL) Impaired insulin action Insulin deficiency exacerbates hyperglycaemia. DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.

Failure to Suppress Hepatic Glucose Production Causes Post-prandial Hyperglycaemia Defect in suppression of hepatic glucose production by insulin → increased need for insulin during a meal Rate of glucose appearance Rate of glucose disappearance 98 98 Normal Diabetes Hepatic glucose production 100 50 Glucose from oral glucose* 20 100 18 75 75 Urine 80 g/5 h 50 Other tissues Normal Diabetes P<0.01 P<0.01 *Not significant. Data from Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.

Insulin deficiency exacerbates hypertriglyceridaemia Hepatic Insulin Resistance Leads to Hypertriglyceridaemia Normal TG Normal Normal insulin action High TG Low HDL cholesterol Small dense LDL (diabetic dyslipidaemia) Type 2 diabetes Impaired insulin action to inhibit VLDL production Increased liver fat Insulin deficiency exacerbates hypertriglyceridaemia TG=triglycerides; HDL=high-density lipoprotein; LDL=low-density lipoprotein; VLDL=very low-density lipoprotein.

Endothelial Function ACh M Endothelium releases NO, which promotes vasodilation NO production reflects endothelial function Endothelial dysfunction characterises type 2 diabetes patients Endothelial dysfunction predicts cardiovascular events1,2 Endothelial cell Ca2+ eNOS NO NADPH guanylate cyclase GTP cGMP Vascular smooth muscle cell ACh=acetylcholine; M=muscarinic receptor; eNOS=endothelial nitric oxide synthase; NADPH=nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; GTP=guanosine triphosphate; cGMP=cyclic guanosine monophosphate; NO=nitric oxide. 1. Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196. 2. Heitzer T et al. Circulation. 2001;104:2673-2678.

Goals HbA1c lager dan 6.5% Bloeddruk lager dan 130/80 mm Hg Lipiden LDL cholesterol onder de 100 mg/dl HDL cholesterol hoger dan 40/50 (vrouwen) mg/dl triglyceriden lager dan 150 mg/dl Aspirine (bij mannen > 40j en vrouwen > 50j) BMI < 25 kg/m² ROOKSTOP !!!! LICHAAMSBEWEGING!!!!DIEET!!!!

Follow up Elke diabetes patient verdient 3 tot (maximaal) 6 maandelijks een HbA1c bepaling Jaarlijks obligatoir nazicht oftalmologisch Jaarlijks nazicht andere cv risicofactoren Jaarlijks nazicht microalbuminurie Elke raadpleging nazicht voeten !!!!! Bloeddruk !!!!!! Jaarlijks cardiovasculair nazicht

Voeten in nood !!!! Risicopatienten voor amputaties/voetproblemen : Misvormingen/eelt aan de voet Nagelafwijkingen Voetulcera Neuropathie Afwezige pulsaties aan de voeten Amputatie in voorgeschiedenis Oedeem Charcot- voet Nefropathie Slecht zicht/bejaard/alleenwonend

Steno type 2 randomised study ( Lancet 1999, 353 : 617-622) studie waarbij gekeken wordt bij type 2 diabetes patienten met Microalbuminurie of er een invloed is als je een intensieve behandeling toepast of niet. Inclusie : 80 patienten standaard R en 80 intensieve R leeftijd tussen 40 en 65 jaar met AER van 30 tot 300 mg/24 U Resultaten : patienten in intensieve groep hadden minder evolutie tot nefropathie ( 8/19 ), retinopathie en autonome neuropathie

Belgian Screening and Treatment of high vascular risk patients based on waist and age 620 Belgische huisartsen verzamelden gegevens in de lente van 2004 : 8587 patienten : 31 % van de niet diabetes patienten op lipidenverlagende middelen had een LDL c < 115 mg/dl 78 % van de diabetes patienten had een LDLc > 100 mg/dl 49 % van de niet diabetes patienten had een BD > 140/90 mm hg 91 % van de diabetes patienten had een BD > 130/80 mm Hg

Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand van zaken in België in 2001 De OCAPI survey (Optimize CArdiovascular Prevention in dIabetes) Multicentrische survey uitgevoerd in België (140 endocrinologen en internisten) n= 952 type II diabetespatiënten 29% op hypolipemierende medicatie en 65 % op antihypertensiva % patiënten aan de streefwaarden* : TC (< 190 mg/dl ) : 29 % LDL-C (< 115 mg/dl ) : 43 % BD (< 130/85 mmHg) : 19 % Slechts 6.6 % bereikt de 3 streefwaarden * Second Joint Task force of European and other Societies on Coronary Prevention, Eur. Task Force 1998

Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand van zaken in de wereld in 2004 De AUDIT survey Analysis and Understanding of Diabetes and Dyslipidemia Improving Treatment Wereldwijd onderzoek bij 2.043 artsen (77% diabetologen of endocrinologen) Slechts 54% van de patiënten bereikt de LDL-C streefwaarde* (<100 mg/dl) * 3rd Joint European Guidelines van 2003 De Backer G al. Eur Heart J. 2003 Leiter LA, Betteridge DJ, The AUDIT Investigators. Diabetes. 2004; 53(suppl 2);page A285. Poster P1170

Reduces hepatic glucose output Reduce Insulin Resistance Treatments for Type 2 Diabetes Glucose (G) Carbohydrate Glucose DIGESTIVE ENZYMES Insulin (I) I G Acarbose Reduces absorption - Sulphonylurea Repaglinide Stimulates pancreas + Metformin Reduces hepatic glucose output (??muscle/fat effects) Thiazolidinediones Reduce Insulin Resistance

DeFronzo, Ferrannini. Diabetes Care 1991; 14 (3): 173-94 Reducing insulin resistance may be the key to controlling type 2 diabetes and its cardiovascular complications DeFronzo, Ferrannini. Diabetes Care 1991; 14 (3): 173-94

Typical HbA1c Reduction, % Oral Anti-diabetic Drugs Differ by Mode of Action and Results Class Main Actions Typical HbA1c Reduction, % Insulin secretagogues (sulphonylureas, glitinides) Potentiate insulin secretion 1.0-2.0 Biguanides (metformin) Inhibit hepatic glucose production Thiazolidinediones Enhance insulin action at liver, fat, and muscle 0.5-1.0 -Glucosidase inhibitors Delay GI absorption of carbohydrates GI=gastrointestinal. Adapted from Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349.

Orale antidiabetica Insulin-augmenting agents Insulin-assisting agents Sulfonylurea Biguanides (Metformin) “Glinides” Alpha-glucosidase inhibitoren Thiazolidinediones

Biguaniden Docmetformi (°Docpharma) : 500-850 mg Glucophage (°Merck) : 500-850 mg Merck-metformine (°Merck) : 500-850 mg Metformax (°Menarini) : 850 mg deelbaar !! Metformiphar (°Unicophar) Actiemechanisme : verhogen gevoeligheid lever en perifere weefsels verhogen van GLUT 4 transporters inhibitie gluconeogenese verhoging glycogeen synthese

Biguaniden Andere effecten : verlagen LDL, TG en FFA Gewichtsverlies Dosis : zo maximaal mogelijk tot max. 3 maal 850 mg Nevenwerking : 1. GI 2. Lactaaintolerantie 3. CI : lever en nierfalen (creat >1.4 bij vr en bij man > 1.5), 4. 5.5 % is intolerant M.O.- Bij nevenwerkingen terug naar vorige dosis en na 2 weken opnieuw pogen op te drijven - Bij contraststof onderzoek of operatie pas opnieuw starten als 2 dagen normale nierfunctie

Thiazolidinediones: wie en wat? Produkten Troglitazone ( Rezulin ) ° Parke Davis (uit de handel genomen omwille van hepatotoxiciteit ) Pioglitazone ( Actos ) ° Eli Lilly 15-30 mg Rosiglitazone ( Avandia ) °GSK 4-8 mg werken in op de insulineresistentie PLEIOTROOP effect : insuline sensitizer thv lever, vetcel en spier minder circulerend insuline geen hypo’s bewaren van de pancreatische insulinesecretie

Molecular Targets of PPAR{gamma} and PPAR{alpha} Action Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 2004;351:1106-1118

Fat the key problem Adipose tissue is more than a storage depot

Mechanisme van actie van TZD PPAR gamma : - is nodig voor normale adipocyt differentiatie en proliferatie (FFA uptake and storage) - zorgt voor verhoging FFA storage - fatty acid flux into adipocytes TZD zorgt voor verhoging van small adipocyten, verhogen subcutane vetmassa’s “Fatty acid steal hypothese” zorgen voor verhoogde opname van FFA in vetcellen : op die manier geen opname van FFA in skeletspier, lever, pancreascellen KEEP FAT Where IT BELONGS ADIPOSE TISSUE IS THE MOST IMPORTANT ACTION OF TZD

Samenvatting verschillende studies

Neveneffecten Klasse effecten 1. oedeem 2. hemoglobine, hematocriet 3. gewichtstoename 4. effect op lipiden Unieke effecten 1. hepatotoxiciteit 2. myalgie 3. drug interacties

Contraindicaties voor Glitazones (Diabetes Care 2003) Voorgeschiedenis van hartfalen Voorgeschiedenis van hartinfarct of symptomatisch coronair lijden Hypertensie Linker ventrikelhypertrofie Significant aorta of mitraliskleplijden Meer dan 70 jaar Meer dan 10 jaar diabetes Preexisterend oedeem of actueel gebruik van diuretica Ontwikkeling van oedeem of gewichtstoename Insuline coadministratie Chronisch nierfalen (creatinine > 2 mg:dl)

Potentiele andere effecten van de glitazones 1. Gelinked met insuline resistentie NASH PCOS Lipodystrofie 2. Antiinflammatoir/immunomodulerend Astma Colitis Ulcerosa MS Psoriasis

Insulin augmenting agents : SU Short acting (administration before meals): Diamicron-Glurenorm Long acting (once daily): Amarylle, Uni-Diamicron Reason for choice short/long: compliance of patient When: failing of insulin secretion- high glucose +++, adding to metformin, intolerance of metformin

Characteristics of commonly used sulfonylurea Generic name Brand name Posology Duration of action Excretion (h) (Tolbutamide) Rastinon (Tolazamide) Tolinase (Chlorpropamide)Diabinese 125-250mg/d 60 Renal Glibenclamide Daonil 5 2.5-15mg/d 60 Renal Euglucon 5/Bevoren 5 Glipizide Glibenese 5 2.5-20mg/d < 24 Renal 80% Minidiab 5 Gliquidone Glurenorm 30 30-90mg/d 7 Hepatic 95% Gliclazide Diamicron 80 Merck Gliclazide 40-160mg/d < 24 Renal 70% Glimepiride Amarylle 2/3/4 1-8mg/d 24 Renal 60%

Long acting SU’s Amarylle (Aventis) glimepiride 1-8 mg/dag werkt 24 uur 60 % renale excretie Uni Diamicron (Servier) 30 mg dagelijks 1 tot 4 co in 1 orale inname duur 12 uur switch 1 tablet 80 mg DM = 1 co UniDiamicron

Novonorm Insulin-augmenting agents: Glinide Novonorm (1 mg, 2 mg, max 12 mg/d) When: early diagnosis of diabetes type 2, postprandial hyperglycemia problem, adding to metformin

Characteristics of Metiglinides Generic name Brand name Posology Duration of action Excretion (h) Repaglinide Novonorm 2-12 mg/d 6 Hepatic Nateglinide Starlix 20-120 mg/d 4 Hepatic

Terugbetaling Avandamet Metformine monotherapie (> 3mdn) metformine met avandia 4 mg of hbA1c < 150 % na 4mdn Avandamet 1/500 mg (2 maal 2 co ) na 8 wkn onvoldoende respons Avandamet 2/500 of na 8 wkn onvoldoende respons Avandia 8 mg en Metformine HbA1c < 150 % en min 8 wkn

Complementary effects of metformin and sulfonylurea Insulin Resistance Type 2 Diabetes -cell Dysfunction Macrovascular Complications Dysmetabolic Syndrome Hyperglycaemia Microvascular

Glucovance® vs. other combinations based on metformin Glucovance® 500/2.5 mg (post-metformin study)1 Co-administered agents metformin + glimepiride2 metformin + repaglinide3 metformin + -pioglitazone4 metformin + rosiglitazone5 metformin + acarbose6 HbA1C (%) Base D 7.9 – 1.2 6.5 – 0.7 8.5 – 1.4 9.8 – 0.6 8.8 – 0.8 8.3 – 0.6 Hypo (%) 10.9 22 33 1 5 – D Weight (kg) +0.6 +2.4 +1.0 +1.9 – 1.0 1Marre M et al. Diabet Med 2002;19:673-80; 2Charpentier G et al. Diabet Med 2001;16: 828-34; 3Moses R et al. Diabetes Care 1999;22:119-24; 4Einhorn D et al. Clin Ther 2000;22:1395-409; 5Fonseca V et al.JAMA 2000;283:1695-702;6Rosenstock J et al. Diabetes Care 1998;21:2050-5

Progressive decline of -cell function in UKPDS 100 ? 80 60 -cell function (% ) 40 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 Years Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes 1995

Insulinetherapie ????? --.- % is the mean HbA1c of patients with type 2 being started on insulin -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6 years of follow up -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 9 years of follow up

Insulinetherapie ???? 10.4 % is the mean HbA1c of patients with type 2 being started on insulin -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6 years of follow up -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 9 years of follow up

Insulinetherapie ????? 10.4 % is the mean HbA1c of patients with type 2 being started on insulin 53 % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6 years of follow up -- % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 9 years of follow up

Insulinetherapie ???? 10.4 % is the mean HbA1c of patients with type 2 being started on insulin 53 % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6 years of follow up 80 % of patients with type 2 diabetes treated with SU need insulin by 9 years of follow up

Hoe insuline starten ? Verder orale aan dezelfde dosis Start 1 injectie insuline 10 U (bedtime) NPH (bedtime) Glargine (bedtime or with evening meal) in case of hypo Titreer de dosis wekelijks op basis van de nuchtere glycemie Increase 8 U if FPG > 180 mg/dL Increase 6 U if FPG 140-180 Increase 4 U if FPG 120-140 Treat to target (use FPG <120mg/dl) Verminder de dosis van de orale als hypo’s overdag Easiest way to start insulin

Op basis van de streefwaarden : naar 2 of 4 injecties ….. En verder ??? Op basis van de streefwaarden : naar 2 of 4 injecties ….. als HbA1c 7 (6.5 %) niet wordt behaald……. Op moment van 2 injecties best stop SUR

2 injecties Mixed preparaten Werken 12 uur Verschillende mengsels NIET AANPASSEN Wel tussenmaaltijden, VASTE uren Conventie Groep 3 Gemakkelijk, maar soms minder goed resultaat

NOVOMIX analoog met bifasische werking insuline aspart suspensie NovoMix® 30 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 start van de werking: 10 tot 20 min maximaal effect: 1 tot 4 uur basale werkingsduur: tot 24 uur

Basal-Bolus Regime Geindiceerd wanneer HbA1C >7% onder 2 injections Insuline Actrapid/insulatard//Regular/NPH Lantus/Novorapid of Humalog Orale antidiabetica stop sulfonylurea Verder metformin for weight control Individueel schema

Treatment Milestones in Diabetes 1922 1946 1952 1960 1975 Late 1970s 1993 1996 1998 2000 NPH insulin HbA1c testing DCCT Insulin glargine Biguanides Insulin pump Insulin therapy Sulphonylurea therapy UKPDS Blood glucose self-monitoring Lente insulin therapy Rapid-acting insulin analogues NPH=neutral protamine Hagedorn; DCCT=Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data from Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass: Blackwell Science; 2003. US FDA Center for Drug Evaluation and Research. Available at: http://www.fda.gov/cder/da/ddpa696.htm. Accessed 18 March 2003. Lantus Consumer Information. Available at: http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/druginfo/lantus.htm. Accessed 18 March 2003.

Insulin excursions in a non-diabetic 70 Normal free insulin levels (Mean) Meals 60 50 Insulin (mU/l) 40 30 20 10 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 Time of day Breakfast Lunch Dinner Adapted from Polonsky et al. 1988

Insuline excursies bij vier injecties 70 Normal free insulin levels (Mean) Meals 60 50 Insulin (mU/l) 40 30 20 10 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 Time of day Breakfast Lunch Dinner Adapted from Polonsky et al. 1988

Limitations of Regular Human Insulin Slow onset of action with subcutaneous injection Requires inconvenient administration 30 to 45 min before meal Risk of hypoglycaemia if meal is delayed Does not appropriately match post-prandial hyperglycaemic peak Does not allow for good dose titration for ingested carbohydrates Duration of action beyond meal absorption Increases at higher dosages Potential for late post-prandial hypoglycaemia Contributes to night-time hypoglycaemia Wittlin SD et al. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:73-85.

(GIR profiles in 3 patients with type 1 diabetes) NPH insulin shows high within-subject variability (GIR profiles in 3 patients with type 1 diabetes) Dose at each injection: NPH insulin 0.4U/kg, tigh Data from study1450 (T. Heise et al. Diabetes 2003; 52 ( Suppl.1) A121)

Insulin Analogues Human Insulin Aspart1 Lispro2 Glargine3 A-chain Human Insulin Dimers and hexamers in solution B-chain Aspart1 Limited self-aggregation Monomers in solution Asp Lispro2 Limited self-aggregation Monomers in solution Lys Pro Glargine3 Soluble at low pH Forms microprecipitates at neutral (subcutaneous) pH, slow glargine release Gly Arg Arg Novolog [package insert]. Bagsvaerd, Denmark: Novo Nordisk Pharmaceuticals, Inc; 2004. Humalog [package insert]. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company; 2002. Lantus [package insert]. Frankfurt, Germany: Aventis Pharma Deutschland GmbH; 2003.

Action Profiles of Insulin Analogues Aspart, lispro, glulisine, 2-5 h Regular, 6-8 h NPH, 13-16 h Ultralente, 18-24 h Glargine, 24 h Plasma insulin level 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (h) NPH=neutral protamine Hagedorn.

Structure of insulin detemir

Terugbetalingscriteria Lantus TERUGBETALING VOOR 1 JAAR Patient behoort tot groep 1 of 2 van diabetes conventie Patient met type 2 onder combinatie met orale OAD en 1 injectie Insuline EN 1 van de 2 volgende voorwaarden . HbA1c > 7.5 % onder combinatie van OAD en 1 injectie NPH, ULtratard, Humuline Long of Menginsulines . Ernstig hypoglycemie (nood aan hulp van derden) onder combinatie van OAD met 1 maal per dag NPH, Ultratard HM, Humuline long, Menginsulines VERLENGING VOOR 12 MAANDEN 1. conventiepatient groep 1 of 2 2. 1 injectie Lantus en OAD en HbA1c < 7 % op een test die de laatste 3 maanden is uitgevoerd (Bewijzen)

Exenatide synthetisch exendin-4

Probleem huidige therapie hypoglycemie progressief B cel falen Gewicht neemt toe, insulineresistentie neemt toe Tot hiertoe geen therapie die de beta cel functie overneemt en waarbij bovendien geen gewichtstoename geen hypo’s cardiovasculair risico vermindert

INCRETINES Elrick H. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J clin Invest 1964; 24 : 1076-1082, peroraal toegediende glucose zorgt voor hogere insuline spiegels dan IV toegediend glucose. Creutzfeldt W. New developments in the incretin concept today. Diabetologia 1985 ; 28 : 565-573. aanwezigheid van enteroinsulaire as rol van incretines

INCRETINES Gut derived factoren die zorgen voor glucose gestimuleerde insuline secretie. Dus insuline secretagogen worden gesynthetiseerd in en vrijgelaten uit het intestinaal endocrien systeem na ingestie van nutrienten

Diabetes patient GIP en GLP-1 Gut peptiden Zorgen dus voor een voedsel gestimuleerde insuline secretie Essentieel voor een normale glucose tolerantie Bij diabetes type 2 secretie van GIP normaal maar van GLP-1 verminderd functie van GIP verminderd , van GLP-1 normaal

vlugge inactivatie en kort t1/2 (2-6’) Probleem GLP-1 vlugge inactivatie en kort t1/2 (2-6’) hierdoor problemen om het effect te onderhouden bij in vivo experimenten Besluit : 1. Heel mooi concept met potentiele activiteit maar door vlugge inactivatie niet bruikbaar in klinische praktijk 2. Onvoldoende effect bij patienten met een hoge nuchtere glycemie bij een 4 uur durend infuus IV ( Toft-Nielsen et al. Diabetes 1996; 45: 552-556). 3. De endogene secretie van GLP-1 daalt na toediening van exogeen GLP-1 (negatieve feedback loop voor LGP-1 op de L cell ; wat is de fysiologische betekenis hiervan ??)

Exendin-4 - peptide met 39 aminozuren - Geisoleerd van het speeksel van Heloderma suspectum, een giftige hagedis gekend als het Gila monster Er werd vastgesteld dat het circuleerde in het plasma van dit dier als een maaltijd gerelateerde peptide

verschil exendin-4 en GLP-1 Exendin-4 heeft 53 % aminozuur gelijkheid met GLP-1 Agonistische activiteit thv de GLP-1 receptoren in vitro maar is meer potent dan GLP-1 Gesplitste vorm exendin(9-39) heeft een antagonistisch GLP-1 effect Bij de hagedis door ander gen gecodeerd dan het GLP-1 andere karakteristieken : inhibeert niet de maagzuur secretie resistent voor dipeptidyl peptidase IV degradatie