Diabetes is meer dan suiker alleen !

DIABETES IS MEER DAN SUIKER ALLEEN ! Diabetische Poly-Neuropathie Hypertensie Roken Hyper-lipidemie Algemeen over diabetes Diabetische Poly-Neuropathie Erectiele Dysfunctie Diabetische Voet

ALGEMEEN OVER DIABETES PROBLEEMDEFINITIE ENKELE CIJFERS OPLOSSINGEN DIABETESMEDICATIE MENU

PROBLEEMDEFINITIE MENU ALGEMEEN

DEFINITIE Diabetes mellitus is een chronische, niet geneesbare aandoening. Bij diabetes produceert het lichaam onvoldoende insuline of is het lichaam ongevoelig voor het effect van insuline. Hierdoor kan suiker vanuit de voeding onvoldoende opgenomen worden in de verschillende cellen om daar als energiebron te dienen. Daardoor ontstaat een verhoging van het bloedsuikergehalte (hyperglycemie). En samen met een hyperglycemie zien we vaak stoornissen in de bloedvetten (cholesterol) en de bloeddruk. Het is een van de meest frequent voorkomende chronische ziekten van onze samenleving. Het gaat gepaard met een verhoogd overlijdensrisico door hart- en vaatlijden, en met een verhoogd risico op blindheid en nieraantasting. Vlaamse Diabetesvereniging www.diabetes-vdv.be/3/19/overdiabetes/watisdiabetes.aspx maart 08

TYPES Type1 Type 2 Insulinedependente diabetes, juveniele diabetes Ouderdomsdiabetes Hierbij wordt onvoldoende insuline aangemaakt door een stoornis ter hoogte van de insuline producerende cellen (betacellen) van de alvleesklier of pancreas. Deze vorm ontstaat meestal op jongere leeftijd (vóór 40 jaar).  externe toediening van insuline onontbeerlijk De insulineproductie is initieel nog wel aanwezig, maar de werking van insuline ter hoogte van de cellen is onvoldoende. In hoofdzaak treft het volwassenen, ouder dan 40 jaar. De laatste jaren zien we echter een spectaculaire stijging van het aantal mensen met type 2 diabetes, ook op jongere leeftijd Voornaamste oorzaken: - toenemend overgewicht - onvoldoende lichaamsbeweging 10% van de diabetici 90% van de diabetici Bruusk optreden De ontwikkeling van type 2 diabetes verloopt meestal langzaam. Daardoor kunnen gedurende meerdere jaren reeds licht verhoogde bloedsuikerwaarden aanwezig zijn en schade aanrichten, zonder dat men zich van enig kwaad bewust is. Men schat dat ongeveer de helft van de mensen met type 2 diabetes niet weet dat ze de ziekte hebben. Vlaamse Diabetesvereniging www.diabetes-vdv.be/3/19/overdiabetes/watisdiabetes.aspx maart 08

METABOOL SYNDROOM Het metabool syndroom is een stofwisselingsprobleem gekenmerkt door*: Abdominale obesitas Taille omtrek: man >=94cm, vrouw >=80cm (Kaukasisch ras) Plus 2 bijkomende factoren uit onderstaande lijst: Gestoorde glycemie nuchter >100mg/dl of diagn.diabetes Hoge bloeddruk SBD >130mmHg of DBD>85mmHg of behandeling Triglyceriden >=150 mg/dl of behandeling HDL <40mg/dl of behandeling *The IDF conscensus worldwide definition of te Metabolic Syndrome, www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf

ENKELE CIJFERS MENU Algemeen

PREVALENTIE Wereldwijde prevalentie van diabetes volgens leeftijd & geslacht in 2000 % 0-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80+ Leeftijd (jaren) Mannen Vrouwen Aangepast van Wild S et al. Diabetes Care. 2004;27:1047-1053

= >90% van de nieuwe gevallen zijn type II patiënten PREVALENTIE 2007: aantal nieuwe patiënten per jaar in België: type I : 2070 type II: 23.500 = 2à3 / jaar/ huisartsenpraktijk = >90% van de nieuwe gevallen zijn type II patiënten Verwachte evolutie: Type I + II diabetes (20-79j) 2007 2025 % Wereldbevolking 6% 246 miljoen 7,3% 380 miljoen % Europeanen 8,4% 53,2 miljoen 9,8% 64,1 miljoen % Belgen 7,9% 598.800 9,7% 756.700 Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation, 2006

PREVALENTIE 7,3% 6,4% 9,7% 7,9% In 2007 heeft >1 miljoen Belgen te hoge bloedsuikerwaarden en komt dus in aanmerking voor preventie en behandeling van diabetes en gerelateerde complicaties. Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation, 2006

MORTALITEIT Aantal overlijdens ten gevolge van diabetes (20-79 jaar), gegroepeerd per regio, 2007 Legende AFR Africa EMME Eastern Meditteranean and Middle East EUR Europe NA Northern America SACA South and Central Asia SEA South East Asia WP Western Pacific

COMPLICATIES Acute complicaties: Hypoglycemie (glykemie < 70mg/dl) Hyperglycemie Chronische complicaties: Macroangiopathieën (niet-specifiek voor diabetes,maar wel frequenter, vroegtijdiger, ernstiger en diffuser): atherosclerose * hart * hersenen(CVA,TIA) * onderste ledematen (perifeer vasculair lijden) Microangiopathieën (specifiek): Na 10 à 15 jaar diabetes: Nefropathie Retinopathie Neuropathie Vlaamse Diabetesvereniging www.diabetes-vdv.be/3/19/overdiabetes/watisdiabetes.aspx maart 08 13

KOSTEN TYPE II DIABETES IN EUROPA De totale jaarlijkse rechtstreekse kosten voor diabetes in 8 Europese landen* werden geschat op € 9 miljard (2.834 € per patiënt) 21% 7% 18% 55% Hospitalisatie Ambulant Anti-diabetica Andere geneesmiddelen Ref. in 1999 * België, Frankrijk, Duitsland, Italië, Nederland, Spanje, Zweden, UK Jönsson B. Diabetologia. 2002;45:S5-S12

OPLOSSINGEN? MENU Algemeen

DIAGNOSTISCHE CRITERIA TYPE II EEN TIJDIGE DIAGNOSE DIAGNOSTISCHE CRITERIA TYPE II Nuchter (min.8 uur) <100 mg/dl normaal >= 100mg/dl en <126 mg/dl gestoorde nuchtere glucose >= 126mg/dl diabetes mellitus  2 metingen op verschillende dagen Niet-nuchter >=126mg/dl en <200mg/dl nuchter herhalen >=200mg/dl diabetes mellitus Orale glucose tolerantietest >=140mg/dl en <200mg/dl gestoorde glucosetolerantie Volgens WVVH, Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering D I A B E T E S M E L L I T U S T Y P E 2 Gevalideerd door CEBAM onder het nummer 2005/02 Auteurs: Johan Wens, Patricia Sunaert, Frank Nobels, Luc Feyen,Paul Van Crombrugge, Hilde Bastiaens, Paul Van Royen

BEHANDELINGSDOELEN Doelstelling Roken rookstop Gewichtsreductie bij obesitas 5 à 10% op 1 jaar HbA1C <7 % Nuchtere glykemie <= 125 mg/dl Bloeddruk <130/80 mmHg TC* <175 mg/dl <155 als mogelijk LDL <100 mg/dl <80 als mogelijk* * 4th European Task Force 2007, New European Recommandations for the prevention of cardio vascular disease. Graham et al.Eur.J.Cardiol.Prev.and Rehab 2007,14 (supp2):E1-E40 Volgens WVVH, Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering D I A B E T E S M E L L I T U S T Y P E 2 Gevalideerd door CEBAM onder het nummer 2005/02 Auteurs: Johan Wens, Patricia Sunaert, Frank Nobels, Luc Feyen,Paul Van Crombrugge, Hilde Bastiaens, Paul Van Royen

BEHANDELING De behandeling van diabetes heeft tot doel het welzijn van de diabetespatiënt te bevorderen. Dit betekent dat hij een leven moeten kunnen leiden dat kwalitatief en kwantitatief gelijk is aan dat van personen zonder diabetes. Concreet betekent dit: symptomen van hyperglykemie vermijden, acute complicaties (hypoglykemie, hyperglykemie) voorkomen, chronische complicaties voorkomen, mortaliteit verminderen, zelfredzaamheid van de patiënt behouden, sociale discriminatie tegengaan. Volgens WVVH, Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering D I A B E T E S M E L L I T U S T Y P E 2 Gevalideerd door CEBAM onder het nummer 2005/02 Auteurs: Johan Wens, Patricia Sunaert, Frank Nobels, Luc Feyen,Paul Van Crombrugge, Hilde Bastiaens, Paul Van Royen

ZELFZORGEDUCATIE De zelfzorgeducatie heeft tot doel de patiënten met diabetes zelfstandig te leren omgaan met hun ziekte (empowerment). Dankzij correcte informatie kunnen zij zelf beslissingen nemen in hun dagelijkse behandeling en op die manier een volwaardige partner zijn in hun zorg. Op korte termijn (minder dan zes maanden) heeft zelfzorgeducatie een positief effect op het Hba1c en op parameters die te maken hebben met de kwaliteit van leven. Voor effecten op langere termijn is van belang dat educatie een continu proces is en niet een éénmalige interventie. Deze educatie en de ondersteuning van leefstijlaanpassing(en) gebeuren geleidelijk aan over de tijd en in kleine stappen Volgens WVVH, Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering D I A B E T E S M E L L I T U S T Y P E 2 Gevalideerd door CEBAM onder het nummer 2005/02 Auteurs: Johan Wens, Patricia Sunaert, Frank Nobels, Luc Feyen,Paul Van Crombrugge, Hilde Bastiaens, Paul Van Royen

MOGELIJKE ORGANISATIE TYPE 2 DIABETESZORG 1ste lijn: 1) de huisarts = centrale rol, ondersteund door: 2) multidisciplinair zorgteam diabetes = gestructureerde begeleiding tot maximale zelfzorg «empowerment» van de patiënt Bv: podoloog, diëtist, apotheker, referentieverpleegkundige,… 2de lijn: Diabetes-specialisten: diabetoloog/endocrinoloog *coachen en opleiden van de 1ste lijn *behandelen van door 1ste lijn doorverwezen complexe patiënten en patiënten die de therapeutische doelen niet bereiken KCE-reports vol 27B, De kwaliteit en de organisatie van type 2 diabeteszorg, Aanbevelingen

VOEDING

VOEDING Een gebalanceerde voeding is belangrijk voor: - het behoud van een normaal lichaamsgewicht - het bereiken van het glycemisch evenwicht - de preventie van het atherogeen risico en bestaat uit een controle van: - de calorieëntoevoer - de spreiding van de voedingsstoffen (voedseldriehoek) - de glycemische index van de voedingswaren: trage of snelle suikers Tips voor uw patiënt: * Beter is vaker kleinere hoeveelheden eten,waardoor pancreas minder intensief moet werken * Zonder suiker ≠vrij van alle suikers ! Deze producten kunnen nog steeds natuurlijke suiker bevatten of kunstmatig gezoet zijn met energievrije zoetstof (bv polyolen zoals maltitol of sorbitol). * Opletten voor verborgen glucose = zetmelen (brood,pasta,rijst,aardappelen). Liefst in ruwe vorm eten, de pel wordt trager afgebroken,waardoor glucose trager vrijkomt. * ‘Light’ = 'minder' van een bepaalde voedingsstof. Zo zijn er lightproducten met minder vet, zout, suiker, alcohol, .... . 'Light' dekt dus een hele lading. Bepaalde light-producten leveren echter evenveel energie als het gewone product Vlaamse Diabetesvereniging www.diabetes-vdv.be/3/19/overdiabetes/watisdiabetes.aspx maart 08

BEWEGING Effect van beweging op diabetes: - Door bewegen wordt de bloedglucose verlaagd - De bloedsomloop wordt gestimuleerd, waardoor insuline beter zijn werk kan doen - Er is minder insuline nodig om het lichaam goed te laten functioneren - Het gewicht blijft (of komt) op peil Tips voor uw patiënt: -Beweeg met regelmaat -Bepaal de hoogte van bloedglucose voor de activiteit -Vermijd extreme kou en warmte, maar ook grote hoogte en diepte -Ga niet alleen bewegen en neem druivensuiker mee Vlaamse Diabetesvereniging www.diabetes-vdv.be/3/19/overdiabetes/watisdiabetes.aspx maart 08

DIABETES MEDICATIE MENU Algemeen

BESCHIKBARE ORALE ANTIDIABETICA (OAD) Volgens WVVH, Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering D I A B E T E S M E L L I T U S T Y P E 2 Gevalideerd door CEBAM onder het nummer 2005/02 Auteurs: Johan Wens, Patricia Sunaert, Frank Nobels, Luc Feyen,Paul Van Crombrugge, Hilde Bastiaens, Paul Van Royen

DE 5 KLASSEN OAD MET HUN VOORDELEN EN ONGEMAKKEN Volgens WVVH, Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering D I A B E T E S M E L L I T U S T Y P E 2 Gevalideerd door CEBAM onder het nummer 2005/02 Auteurs: Johan Wens, Patricia Sunaert, Frank Nobels, Luc Feyen,Paul Van Crombrugge, Hilde Bastiaens, Paul Van Royen

OAD: DOSERING,INNAME, TITRATIE MENU Volgens WVVH, Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering D I A B E T E S M E L L I T U S T Y P E 2 Gevalideerd door CEBAM onder het nummer 2005/02 Auteurs: Johan Wens, Patricia Sunaert, Frank Nobels, Luc Feyen,Paul Van Crombrugge, Hilde Bastiaens, Paul Van Royen

BESCHIKBARE INSULINES NHP = Neutrale Protamine Hagedoorn NPL = Neutrale Protamine Lispro MENU Complicaties Volgens WVVH, Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering D I A B E T E S M E L L I T U S T Y P E 2 Gevalideerd door CEBAM onder het nummer 2005/02 Auteurs: Johan Wens, Patricia Sunaert, Frank Nobels, Luc Feyen,Paul Van Crombrugge, Hilde Bastiaens, paul Van Royen

HYPERLIPIDEMIE MENU

DIABETES EN CV COMPLICATIES ± 598800 diabetes patiënten1 verhoogd risico op cv complicaties 1 Diabetes Atlas, 3rd Edition, IDF, 2006 30

Meest voorkomende oorzaak van mortaliteit bij diabetici = CV ziekte Ischemische hartziekten Andere hartziekten Diabetes Kanker CVA Pneumonie/ Influenza Andere Ongeveer 65 % van de diabetespatiënten zal overlijden aan een cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Doodsorzaak (%) Geiss LS et al. In: National Diabetes Data Group, ed. Diabetes in America. Washington, DC: NIH; 1995. Publication 95-1468

CV mortaliteit 3 x hoger bij mannen met diabetes, onafhankelijk van totaal cholesterol in MRFIT* * MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) ** Gecontrolleerd voor leeftijd (per 10.000 personenjaren) 20 40 60 80 100 120 140 160 <180 180-199 200-219 220-239 240-259 260-279 >279 Totaal Cholesterol (mg/dl) CV mortaliteit** Mannen met diabetes (n=5.163) Mannen zonder diabetes (n=342.815) Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444

Volgorde van belangrijkheid van coronaire risicofactoren in UKPDS * Variabele p-waarde 1. LDL-C <0,0001 2. HDL-C 0,0001 3. HbA1c 0,0022 4. SBD 0,0065 5. Roken 0,056 *UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study): risicofactoren, gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht, bij 2.693 blanke diabetespatiënten (tijd tot eerste coronair event = afhankelijke variabele). Turner RC et al. BMJ. 1998;316:823-828

LDL-C sterke voorspeller voor coronair risico bij diabetici LDL-C p<0,0001 Triglyceriden p<0,0001 HDL-C p<0,0001 Hazard ratio mg/dl TC p<0,0001 Verhouding tussen lipidenwaarden (gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht) en coronair lijden bij 2693 diabetespatiënten in de UKPDS studie Turner RC et al. BMJ. 1998;316:823-828

Macrovasculaire complicaties zijn verantwoordelijk voor een 2- tot 3-voudige toename van de kosten Effect van complicaties op de gemiddelde directe kosten per patiënt Effect van complicaties op de hospitalisatiekosten 6 6 5.5x 5 5 4 4 3.5x 3.1x Impact op de kosten Impact op de kosten 3 3 2.0x 2.1x 2 1.7x 2 1 1 Geen complicaties Micro- vasculair Macro- vasculair Micro- en macro- vasculair Geen complicaties Micro- vasculair Macro- vasculair Micro- en macro- vasculair Williams R, Van Gaal L, Lucioni C, CODE-2 Advisory Board. Diabetologia. 2002;45:S13-S17.

CARDS: Diabetespatiënten zonder CV historiek Atorvastatine 10 mg/dag Placebo 6 weken Patiëntenpopulatie: 132 centra in het Verenigd Koninkrijk en Ierland Type 2 diabetes zonder historiek van CV event Leeftijd: 40-75 jaar Colhoun HM et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.

CARDS: Significante reductie van majeure CV events* met atorvastatine Atorvastatine 10 mg (n=1428) Placebo (n=1410) Studie vroegtijdig stopgezet (gem. follow-up 3.9 jaar) 127 events Cumulatieve incidentie (%) 83 events CARDS: Atorvastatine 10 mg is doeltreffend en veilig om het risico op het eerste optreden van een CV event te verminderen bij diabetespatiënten met matige basis LDL-C waarden. De auteurs stellen de vraag of er diabetespatiënten zijn met een voldoende laag CV risico die niet met een statine dienen behandeld te worden1. De richtlijnen van het ADA2 werden recent (in 2005) aangepast o.a. aan de hand van de resultaten van de CARDS studie Bij diabetici >40 jaar zonder CV antecedenten met een TC 135 mg/dl zijn statines aangewezen om een reductie te bereiken van cholesterol van 30-40%, en dit onafhankelijk van de basiswaarden De LDL-C streefwaarde is <100 mg/dL Bij diabetespatiënten met een historiek van CV event is de LDL-C streefwaarde strenger geworden: <70 mg/dL Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006;29(suppl 1):S4-S42. ASCOT-LLA bevestigt de resultaten van de CARDS studie en toont een gunstig effect aan van een behandeling met atorvastatine 10 mg in patients met diabetes maar zonder CV historiek De reductie van alle CV events & procedures aangetoond bij hypertensiepatiënten met diabetes zonder historiek van CHD behandeld met atorvastatine, was vergelijkbaar met het effect aangetoond bij niet-diabetespatiënten en was zichtbaar in een vroegtijdige fase van de studie De incidentie van CV events is hoger bij patiënten met diabetes dan bij patiënten zonder diabetes (bevestiging van de bevindingen van vroegere studies) Daling met 25% van het risico van majeure CV events met atorvastatine 80 mg vs atorvastatine 10 mg (p=0,026) bij coronaire patiënten met type 2 diabetes RRR=37% (95% CI: 17%-52%) P=0.001 Jaren *Acuut coronair event, revascularisatie, beroerte. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696

TNT studie : Post-hoc analyse diabetespatiënten Patiënten karakteristieken : Leeftijd: 35-75 jaar Coronair lijden LDL-C: 130-250 mg/dl Triglyceriden:  600 mg/dl Primair eindpunt : Tijd tot eerste majeure CV event : Coronaire mortaliteit Niet-fataal niet-procedure gerelateerd MI Gereanimeerde hartstilstand Fataal of niet-fataal CVA Atorvastatine 10 mg Open label periode 8 weken 1-8 weken Selectie en wash-out Atorvastatine 10 mg LDL-C doel : 100 mg/dl Mediane follow up = 4,9 jaar Atorvastatine 80 mg LDL-C doel : 75 mg/dl Dubbelblinde periode n=1501 LDL-C: <130 mg/dl n=748 n=753 Start Shepherd J et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226

TNT diabetespatiënten : Significante reductie van majeure CV events* Atorvastatine 10 mg (n=753) Atorvastatine 80 mg (n=748) 103 events Cumulatieve incidentie’ (%) RRR=25% (95% CI: 3%-42%) p =0,026 Jaren *Coronaire mortaliteit, niet-fataal, niet-procedure gerelateerd MI, gereanimeerde hartstilstand, fataal of niet- fataal CVA. Shepherd J et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226

Nieuwe Europese aanbevelingen (4de Europese Task Force – 2007) voor de preventie van cardiovasculaire ziekten Dieet en beweging Alle risicofactoren in aanmerking nemen STREEFWAARDEN voor cholesterol CT < 175 mg/dl (en < 155 indien mogelijk) LDL-C < 100 mg/dl (en < 80 indien mogelijk) Dit zal gewoonlijk een statine vereisen, voor de meeste diabetici, ONAFHANKELIJK van de basiswaarden Graham, I., Atar, D., Borch-Johnsen, K., Boysen, G., Burell, G., Cifkova, R., Dallongeville, J., et al. 2007, "European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts)", Eur J Cardiovasc.Prev.Rehabil., vol. 14 Suppl 2, pp. S1-113

CASUS Vrouw van 50 jaar Mevr Jansen geen CV antecedenten Diagnose - Diabetes type 2 - 12 jaar geleden gesteld met microalbuminurie Op dieet, lichaamsbeweging en metformine HbA1c = 6,5% Lengte 1,65 m en gewicht 71 kg met BMI: 26,3 kg/m2 Lipiden profiel: TC: 215 mg/dl LDL-C: 118 mg/dl TG: 290 mg/dl HDL-C: 39 mg/dl Bloeddruk: Syst. 125 mmHg / Diast.78 mmHg Rookt niet Familiale voorgeschiedenis van MI: moeder heeft diabetes en vader overleden aan MI op 49 jaar Mevr Jansen abdominale obesiteit : M > 102, V > 88 cm triglyceriden :  150 mg/dl HDL-cholesterol : M < 40 , V < 50 mg/dl bloeddruk : syst.  130 of diast.  85 mmHg of antihypertensieve medicatie nuchtere glycemie :  110 mg/dl of hypoglycemische medicatie The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice Dyslipidemia and Coronary Heart Disease 3rd Edition 41

Welke behandeling schrijft u voor? CASUS Welke behandeling schrijft u voor? Een statine Een fibraat Een fibraat en hars Een statine met een ACE-remmer (of sartaan) en aspirine Mevr Jansen The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice Dyslipidemia and Coronary Heart Disease 3rd Edition 42

Statines zijn de beste keuze CASUS Bespreking (1) Mevr Jansen De patiënte heeft geen CV antecedenten, maar loopt een hoog risico want heeft diabetes (risico van coronairlijden vermenigvuldigd met 3 tot 7 bij een vrouw met diabetes) Voor deze patiënten moet er gestreefd worden naar een LDL-C < 100 mg/dl Statines zijn de beste keuze The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice Dyslipidemia and Coronary Heart Disease 3rd Edition 43

CASUS Bespreking (2) Mevr Jansen De combinatie statine-fibraat is ook een mogelijkheid, met de nodige gebruiksvoorzorgen Microalbuminurie wijst op een verhoogd risico op CV complicaties en een achteruitgang van de nierfunctie. Daarom is toediening van ACE-inhibitoren of sartanen sterk aanbevolen MENU The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice Dyslipidemia and Coronary Heart Disease 3rd Edition 44

DIABETISCHE POLYNEUROPATHIE MENU

of beschreven in termen van dergelijke schade.” DEFINITIE VAN PIJN “Pijn is een onaangename sensorische en emotionele ervaring geassocieerd met effectieve of mogelijke weefselschade of beschreven in termen van dergelijke schade.” Neuropathische pijn spontane pijn en hyperalgesie in combinatie met een beschadiging of letsel van het zenuwstelsel (zoals een alarm dat constant afgaat, zelfs indien er geen spoed bij is, of dat herhaaldelijk vals alarm geeft). Spontane pijn en wijzigingen in de gevoeligheid voor prikkels zijn fundamentele kenmerken van onaangepaste pijn, die deze pijn onderscheiden van nociceptieve pijn. Nociceptieve pijn adaptieve transiënte pijn als reactie op een schadelijke prikkel (zoals een alarm dat de aanwezigheid aankondigt van een mogelijk schadelijk prikkel). Key Points: Because of the inherent subjective nature of pain, and the fact that the word “pain” itself connotes multiple meanings, the International Association for the Study of Pain (IASP) has established a standardized definition of pain. The definition makes several important points: Pain is an unpleasant emotional experience as well as an unpleasant sensory experience. This distinction between the sensory aspects of pain and its emotional (or affective) component has had a significant influence on both research and the treatment of chronic pain. Also emphasized by the IASP in defining pain is that pain is always subjective. If patients regard their experience as pain and if they report it in the same ways as pain caused by tissue damage, it should be accepted as pain. Reference: IASP Task Force on Taxonomy. In: Merskey H, Bogduk N, eds. Classification of Chronic Pain, 2nd ed. IASP Press; Seattle, WA; 1994, pp 209-214. IASP Task Force on Taxonomy. In:MerskeyH,Bogduk N,eds.Classification of Chronic Pain, 2nd ed. IASP Press; Seattle, WA, 1994, pp209-214 46

PERIFERE ZENUWVEZELS Motorisch Sensorisch Autonoom Groot Klein Mate van myelinisatie Groot Klein Contacten, vibratie, perceptie van de houding Perceptie van koude en pijn Perceptie van warmte en pijn Hartritme, bloeddruk, GI functies, urogenitale functies Spiercontrole Vinik et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006, 2(5):269

Diabetische neuropathie Diabetische polyneuropathie kan multipele pathogenetische mechanismen impliceren Diabetes Auto-immuniteit Rechtstreekse neurotoxiciteit Metabolische hyperglykemie Microvasculaire Insufficiëntie Key Points: The underlying mechanisms responsible for diabetic neuropathy are not completely understood. Nonetheless, there is a large body of evidence suggesting that multiple metabolic changes may contribute to nerve damage. Hyperglycemia activates several processes, as depicted in this slide. These pathways, in turn, may have direct neurotoxic effects or may indirectly affect nerves by virtue of damage to their vascular supply. Background: Hyperglycemia: It has been recognized for many years that rapid reversible abnormalities of nerve conduction may occur in patients with recently diagnosed or transiently poorly controlled diabetes. PKC-:The activation of Protein Kinase C (PKC-) leads to multiple pathogenic consequences including altered expression of endothelial nitric oxide synthetase and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), an endothelial-specific growth factor with a predominant role in angiogenesis and direct effects on the growth, survival, and axonal outgrowth of neurons and glial cells. Preliminary data suggest that treatment with a PKC- inhibitor might ameliorate measures of nerve dysfunction in DPN (diabetic peripheral neuropathy). Polyol Pathway: The polyol pathway represents an alternative metabolic fate for glucose. Aldose reductase is a key enzyme in this pathway and generates sugar alcohols such as sorbitol. In animal models of diabetes, there is an association between increased flux through the polyol pathway and a reduction in nerve conduction velocity (NCV), both of which can be ameliorated with aldose reductase inhibitors (ARIs). In humans this theory is untested. Glycation: Glycation involves the non-enzymatic reaction between glucose and amino groups of proteins (forming a covalent attachment via the Amidori reaction). The rate of this reaction is proportional to the ambient concentration of glucose (i.e. the higher the concentration of glucose, the faster the rate of formation of glycosylated hemoglobin, HbA1c). Glycation of proteins may alter their function. There is also evidence for specific receptors for these glycated proteins (termed advanced glycation endproducts or AGEs). Interaction with these receptors may induce monocytes and endothelial cells to increase the production of cytokines and adhesion molecules. Intervention trials have used aminoguanidine to block the glycation reaction, or have utilized soluble receptors to block the downstream effects of receptor binding. Oxidative stress:There is an increasing body of data to support the role of oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy in animal models. There is emerging evidence that single-nucleotide polymorphisms of the genes for mitochondrial and extracellular superoxide dismutases may confer an increased risk for the development of neuropathy. Many of these mechanisms could have direct effects on the neurons, directly damage the microvasculature, or could lead to neuropathy through both routes. Other mechanisms have also been studied (e.g., autoimmunity, nerve growth factor deficiencies, C-peptide deficiency, etc). References: Adapted from Boulton AJM, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 2004;27:1458-1486. Diabetische neuropathie A.I. Vinik, et al, Diabetic neuropathies, Diabetologia (2000) 43:957-973 48

De levenskwaliteit is verminderd bij patiënten met pijnlijke DPN Neuropathische pijn kan een negatieve invloed hebben op1, 2: De stemming De slaap De energie De beweeglijkheid Het werk De sociale activiteiten De levensvreugde 1 Ref.Galer, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000, 47:123-128. 2 Benbow, et al. Q J Med. 1998. 91:733-737. 49

Prevalentie : Diabetes en Neuropathische pijn (1) 598800 diabetes patiënten type 1 en type 2 diabetes (20-79j) (2) 50% van de diabetespatiënten hebben polyneuropathie 14% heeft pijnlijke diabetische neuropathie +/- 35000 Type 1 =>7% Type 2 => 18% 1. Diabetes Atlas, 3rd Edition, IDF, 2006 2. I.M Colin, D. Bouhassira, S. Weiss,K. Matthys, D. De Bacquer,C. Mathieu,K. Van Acker. Prevalence of polyneuropathy and painful neuropathy in type 1 & 2 diabeticpatients and association with metabolic sydrome parameters, Poster presented ADA, Chicago Il, June 2007. 50

Symptomen pijnlijke diabetische polyneuropathie Ref.The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK) 2Boulton, et al., Diabetes Care. 2004, 27(6):1458-1486 3. Jensen TS, Gottrup H, Sindrup SH, et al. The clinical picture of neuropathic pain. Eur J Pharmacol. 2001;429(1-3):1-11. 4. Gilron I, Watson CP, Cahill CM, et al. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ. 2006;175(3):265-75. 51

Diagnose van diabetische neuropathische pijn: DN4 vragenlijst Vraag 1: Heeft de pijn één of meer van de volgende karakteristieken: Ja Neen Branderig Pijnlijk koud Elektrische schokken Vraag 2: Is de pijn geassocieerd met één of meer van de volgende karakteristieken in hetzelfde gebied: Ja Neen Tintelend gevoel Spelden en naalden Gevoelloosheid Jeuk Score ≥ 4/10 = neuropathische pijn Vraag 3: Is de pijn gelokaliseerd in een gebied waar het onderzoek wijst op één van de volgende karakteristieken: Ja Neen Hypo-esthesie bij aanraking Hypo-esthesie bij prikken Specificiteit: de probabiliteit dat de DN4 test negatief is als de patient geen NeP heeft Sensitiviteit: de probabiliteit dat als de patient NeP heeft de DN4 test positief zal zijn. Vraag 1 en 2 zijn gebaseerd op het gesprek met de patiënt, terwijl vraag 3 en 4 gebaseerd zijn op een klein klinisch onderzoek. Vraag 1: gerelateerd aan de beschrijving van de pijn Vraag 2: gerelateerd aan paresthesie/dysesthesie Vraag 3: gevoelsstoornissen Vraag 4: opgewekte pijn DN4 is een screening tool Vraag 4: Kan de pijn In het pijnlijke gebied veroorzaakt of verergerd worden door: Ja Neen wrijven Specificiteit: 90% Sensitiviteit: 83% Bouhassira et al. Pain 2005; DN4=‘douleur neuropathique 4 questions’ (neuropathische pijn 4 vragen) 52

Behandeling van Neuropathische pijn

Behandeling van Neuropathische pijn Medicamenteuze interacties amitriptyline²: analgetica, antiepileptica, antidepressiva, calciumantagonisten, oestrogenen, antipsychotica, diuretica, anticholinergica, antihypertensiva,… 1.EFNS guidelines 2.Freeman R. Autonomic neuropathy C. 2005; 365:1259-70 3.SmCP amitriptyline 4. Freeman R. Autonomic peripheral neuropathy, Lancet 2005;365:1259-70

LYRICA® (pregabaline) bij PERIFERE NEUROPATHISCHE PIJN Hoe werkt het? Wat is de meerwaarde voor de patiënt? Te verwachten resultaten? Follow-up! 55

Lyrica® :werkingsmechanisme Het actiemechanisme van pregabaline is anders dan de verschillende gekende actiemechanismen van andere anti-epileptica en analgetica. Pregabaline reguleert hypergeëxciteerde neuronen via het volgende mechanisme: Pregabaline hecht zich aan de presynaptische neuronen van de alfa2-delta (α2-δ) subunit van de potentieelafhankelijke calciumkanalen. De binding met het geneesmiddel vermindert de instroom van calcium in de presynaptische kanalen. Een verminderde instroom van calcium vermindert de overmatige vrijstelling van excitatoire neurotransmitters (bvb. glutamaat, substance P, noradrenaline). Preklinische studies op dieren wijzen erop dat dit actiemechanisme verantwoordelijk is voor de anti-convulsieve, analgetische en anxiolytische activiteit van pregabaline. De klinische significantie van deze farmacologische effecten van pregabaline bij mensen is niet gekend. Gee et al.,1996. Fink et al., 2002. Dooley et al., 2000. Maneuf et al., 2001. Bialer et al., 1999, Welty et al., 1997. 56

Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible and fixed-dose regimens1 Freynhagen et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens: Freynhagen et all: pain 115 (2005) 254-263

Resultaten: doeltreffendheid Probably dose dependent difference (300 mg vs 150 mg) Significante superioriteit versus placebo vanaf week 1 (vaste dosis) en vanaf week 2 (flexibele dosis) Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens: Freynhagen et all: pain 115 (2005) 254-263

Resultaten: doeltreffendheid Secondary End Points Placebo n=65 Pregabalin fixed-dose n=132 Pregabalin flexible-dose n=141 50 % RR 24.2% 52.3% 48.2% 30 % RR 37.1% 66.4% 59.0% NNT (≥ 50% reduction) 3.6 4.2 Sleep interference P<0.001 Improving sleep disturbance Overall sleep problem index P<0.05 PGIC P<0.01 versus baseline P> Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens: Freynhagen et all: pain 115 (2005) 254-263

Resultaten: doeltreffendheid Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens: Freynhagen et all: pain 115 (2005) 254-263

Resultaten: tolerantie en veiligheid NNH Placebo n=65 Pregabalin fixed-dose n=132 Pregabalin flexible-dose n=141 Dizziness 5.2 4.6 (1.5) 28.8 (7.6) 19.1 (2.1) Peripheral oedema 11.6 3.1 (0.0) 7.6 (0.8) 15.6 Weight gain 10.3 13.6 12.1 (0.7) Somnolence 8.5 12.9 (3.8) 10.6 Nausea 16.2 1.0 (6.1) 5.0 (1.4) Per protocol metingen van: perifeer oedeem: 12,4% in de pregabalinegroep 1,6% in de placebogroep gewichtstoename (≥ 7%): 13,9% in de flexibele dosisarm (n=19) 7% in de vaste dosisarm (n=9) - gemiddelde verandering: 1.9kg in flexibele dosis van gewicht 1.6kg in vaste dosis 0.2kg in placebo Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens: Freynhagen et all: pain 115 (2005) 254-263

Resultaten: tolerantie en veiligheid ITT Population Patient Disposition Placebo n=65 n (%) Pregabalin fixed-dose 600 mg/day n=132 Pregabalin flexible-dose 150-600 mg/day n=141 Completed flexible-dose trial 35 (53.8) 82 (62.1) 92 (65.2) Reason for discontinuation Adverse event 5 (7.7) 33 (25.0) 24 (17.0) Lack of efficacy 19 (29.2) 11 (8.3) 12 (8.5) Lack of compliance 2 (3.1) 3 (2.3) (2.1) Other reason 4 (6.2) 10 (7.1) Total discontinuations 30 (46.2) 50 (37.9) 49 (34.8) Entered the open-label study 76.9% 70.5% 73.8% [DOF 1E/p 66/Fig 4] [1/DOF 1E/p 66/Fig 4] ITT=intention-to-treat. Adapted from fig2:Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed- dose regimens:Freynhagen et all : pain 115 (2005) 254-263 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.

Conclusie Pregabaline BID in flexibele en vaste doseringsschema’s bracht statistische significante reducties van de gemiddelde pijnscores teweeg. Het begin van de pijnverlichting was significant vanaf week 1 voor de vaste dosisarm en vanaf week 2 voor de flexibele dosisarm. De pijnverlichting bleef behouden gedurende de studie De patiënten van de vaste en flexibele doseringsschema’s vertoonden ook een significante verbetering van de pijngerelateerde slaapinterferentie; zij hadden een betere score op de MOS-sleep schaal alsook op de PGIC. Pregabaline werd goed verdragen. De ongewenste voorvallen waren van lichte tot matige ernst en voorbijgaand. De verschillen in AE’s en stopzettingspercentages wijzen op een voordeel van het flexibele doseringsschema tegenover het vaste doseringsschema.

TE ONTHOUDEN BOODSCHAP Een belangrijk deel van de diabetespatiënten heeft neuropathische pijn. Neuropathie met pijn vermindert de QoL. De diagnose kan gemakkelijk gesteld worden met goedkope tools en vereist geen bijzondere expertise. Er is een adequate behandeling beschikbaar die moet ingesteld worden bij deze patiënten. 66

CASUS Mr Dieter man, 68 jaar DM type II Recent ontdekte DM Pijn s’nachts in benen Monofilament 2/6 - 2/6 Vasculair: zwakke pulsaties Doppler : nl EMG:flink gestoord;cond snelheden < 40m/s abdominale obesiteit : M > 102, V > 88 cm triglyceriden :  150 mg/dl HDL-cholesterol : M < 40 , V < 50 mg/dl bloeddruk : syst.  130 of diast.  85 mmHg of antihypertensieve medicatie nuchtere glycemie :  110 mg/dl of hypoglycemische medicatie Chronische NP MENU Casus van dr Van Acker Kristien, endocrinologie, diabetologie, St-Jozef ziekenhuis, Bornem 67