Microalbuminurie en type 2 diabetes Evidence Based medicine

Microalbuminurie Diabetische Nefropathie is de meest frequente oorzaak van ESRD in USA, Europa en Japan De laatste tien jaar is de incidentie van diabetische nefropathie gestegen met 150 % in Europa en USA 40 % van de dialyse patienten hebben DN Dialyse patienten met diabetes hebben een 22 % hogere mortaliteit op 1 jaar en 15 % hoger op vijf jaar Geschatte kost van een patient met dialyse en diabetes is 51000 US dollar per jaar wat 12000 US dollar meer is dan een niet diabetes patient

Cumulative incidence of ESRD (%) 5 10 15 20 25 30 Cumulative incidence of ESRD (%) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Years from diagnosis of persistent proteinuria Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.

Microalbuminurie Het cumulatieve risico op het ontwikkelen van proteinurie is 30 % bij type 1 en tussen de 15 en 60 % bij type 2 in 1963 methode :albumine aan lage conc te bepalen in de urine ( Keen, Lancet 1963) albumine is 50 tot 60 % van de totale urinaire proteinen sindsdien onderzoek naar belang vroege detectie microalbuminurie is een hoeksteen geworden in de follow up van een diabetes patient, zowel type 1 als type 2

Microalbuminurie (Diabetes Care 2002, 25, suppl 1) Screening voor microalbuminurie : routine bij diagnose van type 2 ( bij type 1 slechts na vijf jaar, bij type 2 weet je niet hoelang al diagnose )CFR. schema Diabetes care vollume 25, supplement 1 januari 2002 ) 1. albumine op creatinine ratio spot collection ( best ochtendcollectie ) 2. 24 uurscollectie 3. timed collection overnight Twee of drie collecties in een drie tot zes md periode Cave : hyperglycemie, oefening, hypertensie, hartfalen, acute ziekte met koorts kunnen transiente albuminurie geven

Microalbuminurie 1. een predictor voor diabetische nefropathie (Diabetes Care 25, suppl 1,2002) type 1 :zonder interventie evolueert 80 % van de patienten met microalbuminurie tot overt nefropathie 50 % na 10 jaar en 75 % na 20 jaar ESRD daling GFR heel variabel ( Cr cl van 10 tot 12 ml/min per jaar ) type 2 : 20 tot 40 % van patienten met microalbuminurie ontwikkelen overt nefropathie en daarvan zal 20 % ESRD ontwikkelen Door de concomittante macrovasculaire pathologie velen al dood vooraleer ESRD maar nu betere verzorging van de macrovasculaire pathologie dus...

Microalbuminurie 2. Bij type 2 is het ook een predictor voor nefropathie maar meer nog een risicofactor voor cardiovasculaire problemen( oa Mogensen, NEJM 1984; 310: 356-360) In verschillende andere studies werd dit later nog bevestigd. (We verwijzen naar oa Damsgaard, Kidney Int 1992; 41 : 736-741, Mattock, Diabetes 1992; 41 : 736-741 en Schmitz. J Intern Med 1990; 228 : 347-352) bevestiging ook uit : skaraborg hypertension and diabetes project (6jaar follow up ) ( Ostgren Diabetes Care 2002; 25 : 1297-1302)

Microalbuminurie 400 patienten met diabetes type 2 waarbij gekeken werd naar all cause mortality in correlatie met base line characteristics : HbA1C : RR 1,14 LDL/HDL : RR 1,15 HT RR 1,72 Microalbuminurie RR 1,87 previous CV dis RR 1,70

Microalbuminurie De snelheid van progressie van de alb/creat ratio bij 58 patienten met type 2 gedurende een follow up van 7 jaar is een onafhankelijke risicofactor op cardiovasculaire mortaliteit (Diabetes care 24(12):2097-2101)

Microalbuminurie Verband tussen coronaire aantasting en albuminurie (AM J kidney Dis 1999; 34:918-925). bij 308 ( waarvan 53 met type 2 diabetes ) patienten werd coronaro verricht. UAE was 28 +- 5 mg/g bij patienten met CAD en 10+- 1 mg/g bij zij zonder CAD continuum tussen ernst van aantasting en grootte van microalbuminurie

Microalbuminurie 3. Microalbuminurie verband met hypertensie bij type 1 : DNP : 60 %, Malb : 30 % en nalb : 19 % aht (Parving, BMJ 1988; 296:156-160) : microalbuminurie gaat vaak vooraf aan hypertensie : bij type 2 : vaker al hypertensie vooraf (Gall Diabetologia 1991; 34 : 655-661) ( merk op def AHT > 160/95) normo : 48 % aht micro : 68 % aht macro : 85 % aht

Prevalence of Hypertension in Type 2 Normoalbuminuria (UAE  30 mg/day) Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/day) Macroalbuminuria (UAE  300 mg/day) All patients 100 93 90 80 71 Prevalence of hypertension (%) 50 n=323 n=151 n=75 n=549 Hypertension defined as ³140/90 mm Hg. UAE = urinary albumin excretion Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.

Microalbuminurie 4. microalbuminurie en lipiden predictieve waarde voor lipidenstoornissen ( Nisskanen, Diabetologia 1990; 33: 237-243) follow up studie voor 5 jaar tussen baseline albuminurie en lipiden : stijging van LDL

Microalbuminurie 5. microalbuminurie en andere complicaties (Diabetologia 1991;34:655-61)

Microalbuminurie Diabetes care 1996; 19:11:1243 947 NIDDM patienten uit USA Stijging van de UAE was geassocieerd met grotere prevalentie van retinopathie, neuropathie en cardiovasculaire ziekten

Pathogenesis samenspel tussen metabole en hemodynamische oorzaken. chronische hyperglycemie zorgt voor advanced glycated proteins (AGE ), deze accumuleren in de nier ( aminoguanidine houdt vorming tegen ) AGE stimuleren de biosynthese van ECM moleculen systemische hypertensie zorgt voor stijging van de intraglomerulaire druk ( rol van antihypertensiva, ACE inhibitie en AT II antagonisten) angiotensine II zorgt ook voor matrix accumulatie proteinurie is toxisch voor de tubuli en zorgt voor inflammatie en fibrosis peritubulair

Pathogenesis Transforming growth factor beta (TGFbeta) toediening aan muizen zorgt voor mesangiale matrix overproductie vooral thv de nieren hyperglycemie, proteinurie, mechanische stress en angiotensine II zorgen voor overproduktie van TGFbeta anti TGF therapie effectief maar veilig ? (muizen homozygoot voor een deletie van het TGF gen sterven 20 dagen na geboorte ) Connective tissue growth factor (CTGF) is een produkt van TGFbeta, overgeproduceerd bij mechanische stress, bij hyperglycemie

Therapie Primaire preventie : vermijden van microalbuminurie Secundaire preventie : vermijden progressie van microalbuminurie naar macroalbuminurie Tertiaire preventie : behandeling van DNP ter vermijding van ESRD de ontwikkeling van de therapie modaliteiten is gebeurd in omgekeerde volgorde : eerst tertiaire preventie in de jaren 80 en daarna secundaire en primaire preventie in de jaren 90

Primaire preventie type 1 : type 2 : 1. Glycemie DCCT UKPDS Kumamoto trial.( Diabetes res clin pract 1995; 28: 103-117). Framingham offspring study(diabetes care 2002, 25 (6) : 977-83. )

UKPDS MAIN STUDY Risk Reduction of Various Endpoints Microvascular 25% P=0.0099 Retinopathy 21% P=0.015 Albuminuria 33% P=0.000054 Myocardial infarction 16% P=0.052 Diabetes-related end points 12% P=0.029 5 10 15 20 25 30 35 Risk Reduction (%) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Primaire preventie Framingham offspring study (diabetes care 2002, 25 (6) : 977-83. ) fasting plasma glucose bij 1311 mannen en 1518 vrouwen werd gemeten bij base line tussen 1971 en 74 en UACR tussen 1995 en 98. Diabetici en patienten met CVD bij baseline werden uitgesloten. tijd geintegreerde glucose levels waren hoogst bij patienten met CVD en microalbuminurie Microalbuminurie, type 2 diabetes en CVD kwamen tegelijk over het verloop van de decaden (common origin : insuline resistentie ? )

Primaire preventie 2. Bloeddruk : bloeddrukverlaging, veel studies maar vooral met ACE inhibitoren placebo gecontroleerd type 1 : Euclid ( Lancet 1997; 349: 1787-92) type 1 en type 2 Hope en Microhope (Lancet 2000; 355 : 253-59) type 2 : Ravid ( Ann Int Med 1998; 128: 982-988) ACE vs ca antagonist FACET( Diabetes Care 1998; 21 : 573) ABCD hypertensive ( Diabetes care 2000; 23 : B54-B64) ABCD normotensive (Kidney Int 2002; 61 : 1086-97) ACE vs beta blokker UKPDS ( BMJ 1998; 317: 713-20)

Primaire preventie Microhope : Ravid patienten zonder MALB was er in de groep met ACE inhibitoren minder ontwikkeling van nefropathie maar niet significant Ravid Enalapril bij normoalbuminurie en normotensieve type 2 patienten (Ann Int Med 1998; 128:982-988 ) enalapril 10 mg per dag of placebo 156 type 2 patienten zes jaar follow up

Primaire preventie

Primaire preventie ABCD normotensive 480 type 2 patienten waar de bloeddruk intensief werd geregeld hadden minder evolutie van normoalbuminurie naar macroalbuminurie vijf jaar follow up doel : BD verlaging naar waarden diastolisch onder 80 mm Hg via thiazide, beta blokker en de intensieve groep via lisinopril of nisoldipine twee groepen : intensieve : 128/75 mm Hg minder intensieve : 137/81 mm Hg resultaat : minder evolutie naar microalbuminurie en ook meer terug naar normoalbuminurie ook minder evolutie van micro naar macroalbuminurie ook minder retinopathie en neuropathie minder cerebrovasculaire accidenten, geen verschil in cardiovasc acc geen verschil tussen nisoldipine en lisinopril

Primaire preventie UKPDS 38 ( BMJ 1998; 317 : 703-13 ) : beta blokkers even effectief als ACE 758 patienten : of tight bp of non tight < 150/85 vs < 180/105 follow up voor 8,5 jaar tight : 144/82 vs 154/87 37 % reductie in microvasculaire eindptn 29 % reductie in risico of ontwikkeling van UA > 50mg/L

Mean Blood Pressure (mm Hg) Years from Randomization UKPDS HYPERTENSION SUBSTUDY Effect of Atenolol or Captopril on Blood Pressure Systolic 160 140 Less Tight Control Tight Control with Atenolol or Captopril 120 Mean Blood Pressure (mm Hg) 100 Diastolic 80 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years from Randomization UK Prospective Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.

UKPDS: Een strikte BD-controle vermindert het cardiovasculaire risico bij type 2 diabetici Absoluut risico (incidenten/1000 patiënt-jaren) Strikte Minder strikte p waarde Klinische eindpunten controle controle Mortaliteit tgv diabetes 13.7 20.3 0.019 Mortaliteit tgv alle oorzaken 22.4 27.2 0.17 MI 18.0 23.5 0.13 CVA 6.5 11.6 0.013 Perifeer vaatlijden 1.4 2.7 0.17 Microvasculaire aantasting 12.0 19.2 0.0092 Strikte controle Minder strikte controle UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ.1998;317:703-713

Secundaire preventie 1. glycemie type 1 : type 2 : metaanalyse van 5 studies ( DCCT, Stockholm study, Microalbuminuria collaborative study, Steno study, Oslo study) bij patienten met microalbuminurie : geen verschil pancreastransplantatie kan patienten met diabetische glomerulopathie terugbrengen naar normo(n =3) en microalbuminurie (n=4) ( Fioretto, NEJM 1998; 339 : 69-75) type 2 : UKPDS (Lancet 1998; 352: 837-853) Steno 2 (Lancet 1999; 353: 617-22) Levin (Diabetes care 2000; 23 : 1478-85)

Secundaire preventie

Steno type 2 randomised study ( Lancet 1999, 353 : 617-622 ) : studie waarbij gekeken wordt bij type 2 diabetes patienten met Microalbuminurie of er een invloed is als je een intensieve behandeling toepast of niet. Inclusie : 80 patienten standaard R en 80 intensieve R leeftijd tussen 40 en 65 jaar met AER van 30 tot 300 mg/24 U Resultaten : patienten in intensieve groep hadden minder evolutie tot nefropathie ( 8/19 ), retinopathie en autonome neuropathie

Secundaire preventie type 2 2. Bloeddruk type 1 metaanalyses Should all patients with type 1 diabetes and microalbuminuria receive ACE inhibitors? (Ann Int Med 2001;134:370-379.) A systematic overview of Randomized placebo controlled trials : meta analyse : (Am J Kidney dis 2000; 35 : 695-707) Microhope :type 1 en type 2 type 2 Sano ( Diabetes Care 1994; 7 : 420-424) (enalapril) Ahmad (Diabetes Care 1997; 20 : 1576-81)(enalapril) Ravid ( Arch Int Med 1996; 156: 286-289)(enalapril)

Secundaire preventie Ravid. 94 normotensieve patienten met type 2 en microalbuminurie follow up voor zeven jaar enalapril 10 mg vs placebo ( maar hypertensie werd behandeld met long acting nifedipine ) bloeddruk was stabiel : albuminurie en creat klaring stabiel bij enalapril groep behandeling met enalapril zorgt voor een risicoreductie van 42 % voor de ontwikkeling van nefropathie.

Secundaire preventie Ahmad (Diabetes care; 1997; 20 : 1576-81) enalapril 10 mg vs placebo vijf jaar follow up van 103 normotensieve patienten met microalbuminurie 7,7 % vs 23,5 % ontwikkelden macroalbuminurie

Secundaire preventie MICROHOPE : Microalbuminurie cardiovasculair renal outcome Heart outcomes prevention evaluation patienten ouder dan 55 jaar met een vg van cv ziekte of diabetes met ten minste 1 andere cv risicofactor ramipril 10 mg per dag 24 % reductie ontwikkeling van overt nefropathie

Figure 3: Effect of ramipril on degree of albuminuria                                                              Figure 3: Effect of ramipril on degree of albuminuria

Secundaire preventie Meeste studies over invloed van de bloeddrukregeling op ontwikkeling van microalbuminurie, macroalbuminurie, nierfunctiebewaring bij patienten met nefropathie. uit deze studies blijkt ook dat ACE inhibitoren en ATII antagonisten een positief effect hebben meer dan door bd alleen ( cfr pathogenesis). Medline search : type 2-aht-microalbuminurie : meeste studies met ace inhibitoren (23) meestal in vergelijking met calcium blokkers

medline search

medline search

ACE vs calcium blokker(1)

ACE vs calcium blokker(2)

ACE vs Calcium blokker(3)

ACE vs placebo(1)

Secundaire preventie Ace vs betablokker : Ace vs diuretica : captopril vs metoprolol : bij groep met microalb verschil in evolutie Lisinopril vs atenolol : voordeel lisinopril op AER Ace vs diuretica : Indapamide vs captopril : even effectief Thiazide vs enalapril : geen verschil in AER Buflomedil vs placebo : verschil significant Calcium blokker vs placebo : felodipine vs placebo : verschil in AER Diuretica vs placebo : indapamide effectief in daling bd en daling AER

Secundaire preventie 3. Sartanen bij type 2 sartanen vs placebo IRMA effect Irbesartan : (NEJM 2001; 345 : 870-8) MARVAL(Circulation 2002; 106 : 672-78) sartanen in combinatie met ACE CALM (candesartan and lisinopril microalbuminuria study : BMJ 2000, 321 : 1440-44 )

Secundaire preventie IRMA Irbesartan : NEJM 2001; 345 : 870-8 diabetes type 2, hypertensie en microalbuminurie ( 590 patienten ) : placebo, 150 mg en 300 mg : eindpunt : diabetische nefropathie : 5,2 % in de 300 mg groep ( BD 141/83 ) 9,7 % in de 150 mg groep ( BD 143/83 ) 14,9 % placebo groep ( BD 144/83 ) over twee jaar 70 % minder ontwikkeling tot macroalbuminurie

Mean SeSBP and SeDBP (mm Hg) IRMA 2 Blood Pressure Response 160 Control SeSBP Irbesartan 150 mg SeSBP Irbesartan 300 mg SeSBP 150 140 Mean SeSBP and SeDBP (mm Hg) 130 120 110 Control SeDBP Irbesartan 150 mg SeDBP Irbesartan 300 mg SeDBP 100 90 80 70 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Months Concomitant antihypertensive agents received by 56% of patients in the control group, 45% in the irbesartan 150 mg group, and 43% in the irbesartan 300 mg group. Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

IRMA 2 Primary Endpoint Development of Overt Proteinuria RRR=70% P<0.001 14 18 16 12 10 8 6 4 2 RRR=39% P=0.08 14.9 Subjects (%) 9.7 5.2 Control (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) Irbesartan Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

IRMA Normalization of Urinary Albumin Excretion Rate 35 45 40 30 25 20 15 10 5 P=0.006 34 Subjects (%) 24 21 Control (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) Irbesartan Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

Secundaire preventie MARVAL(Circulation 2002; 106 : 672-78) 332 patienten met type 2 en MALB met of ZONDER hypertensie valsartan ( 80 mg ), amlodipine (5 mg) voor 24 weken ( target bd 130/85 anders dosis verdubbelen of bijvoegen van ander antihypertensivum ) UAER : 56 % van baseline met Valsartan ( bd 11,2/6,6 ) UAER : 92 % van baseline met amlodipine ( bd 11,6/6,5 ) 29 % vs 14,5 % werd normalbuminuur

Secundaire preventie CALM ( candesartan and lisinopril microalbuminuria study : BMJ 2000, 321 : 1440-44 ) 199 patienten tussen 30 en 75 jaar inclusie : diabetes type 2 en Alb/creat ratio van 2,5 tot 25 mg/mmol en diastolische bd tussen 90 en 110 de eerste vier weken placebo (eigenlijk primaire preventie) daarna twee groepen : 12 weken of Candesartan of Lisinopril

Secundaire preventie daarna drie groepen 12 weken of Candesartan of Lisinopril of beide Exclusie : BMI > 40, Systolische tensie hoger dan 200, secundaire hypertensie, cv event laatste zes maanden, creat > 1,3 ( vrouw ) en man >1,5,kalium > 5,5 enHbA1c > 10 % Resultaten : candesartan 16 mg , Lisinopril 20 mg even effectief voor bloeddruk en microalbuminurie, even goed getolereerd, de combinatie is meer effectief voor bloeddruk

Secundaire preventie Combinatie geen benefit : (Efficacy of ACE and ATII in patients with MALB : prospective study : Acta Diabetologica 2001, 38(4) : 157-61) : 32 normotensieve diabetes type 2 met MALB: 5 mg enalapril of 50 mg losartan of beide AER : 58 %, 59 % en 60 % reductie, GEEN BENEFIT van de combinatie

Tertiaire preventie 1. Bloeddruk verschillende studies bij type 1 type 2 : vooral effect van ACE inhibitoren op proteinurie en GFR effect op proteinurie geen significant verschil met of zonder ace voor GFR wel gunstig effect van bloeddruk behandeling, herinner immers zonder antihypertensieve behandeling : GFR daalt 12 ml/min/jaar

Tertiaire preventie

Tertiaire preventie Nielsen : (Impact of lisinopril and atenolol on kidney function in hypertensive NIDDM subjects with diabetic nephropathy. Diabetes; 1994 : 1108-1113) : 35 patienten R met lisinopril of atenolol 1 jaar follow up diuretica mochten worden bij geassocieerd albuminurie was bij 45 % van de lisinopril en bij 12 % van de atenolol groep verminderd GFR daalde gelijk

Tertiaire preventie Nielsen: (Long term effect of lisinopril and atenolol on kidney function in hypertensive NIDDM subjects with diabetic nephropathy. Diabetes 1997;46 : 1182-1188) zelfde patienten als supra gevolgd voor vijf jaar geen verschil in achteruitgang van GFR tussen beide groepen AER was wel meer gereduceerd in de lisinopril dan in de atenolol groep ( 55 vs 15 % )

Tertiaire preventie 2. sartanen : IDNT (Renoprotective effect of the AT II Irbesartan in patiens with nefropathy due to type 2 diabetes. NEJM, 2001, 345 : 851-859) Irbesartan 300 mg/ dag en Amlodipine 10 mg/ dag en placebo 1715 hypertensieve patienten met nefropathie : 2,6 jaar FU doel bd : 135/85 mm Hg bd : I : 140/77 mm Hg, A : 141/77 en pl : 144/80

Tertiaire preventie RENAAL Losartan 50 - 100 mg/dag en placebo (Effects of Losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. NEJM 2001; 345:861-9) Losartan 50 - 100 mg/dag en placebo 1513 patienten met nephropathy voor 3,4 jaar Bloeddruk op einde van studie 140/74 en 142/74 mm Hg

Andere behandelingsstrategieen Lipiden behandeling van nefropathie statines verminderen de proteinurie en bewaren de GFR bij patienten met chronische nierziekte. (Effect of lipid reduction on the progression of renal disease : a meta analysis. Kidney Int 2001;59:260-9) Eiwitrestrictie normo naar micro bij type 1 patienten aangetoond : Protein intake and urinary albumin excretion rates in the EURODIAB IDDM complications study.( Diabetologia 1997;40:1219-26)

Andere behandelingsstrategien bewaren nierfunctie (Effect of restricting dietary protein on the progression of renal failure in patients with IDDM.( NEJM 1991;324 : 78-84) bij type 1! 35 type 1 patienten en nefropathie o,6 g proteine per kg lichaamsgewicht

Andere behandelingsstrategieen Roken bewaren nierfunctie bij nefropathie Smoking is associated with progression of diabetic nephropathy. (Diabetes Care 1994;17:126-31) : kleine studie 93 patienten met type 1 diabetes, hypertensie en nefropathie werden gevolgd gedurende een jaar : progressie van nefropathie : 11 % bij niet rokers en 53 % bij rokers, 33 % bij ex rokers Progressie werd gedefinieerd als een stijging van proteinurie, serum creatinine of een daling van de GFR

ADA guidelines 2002 preventie van microalbuminurie glycemiecontrole : HbA1c < 7 %(6,5) bloeddrukcontrole : < 130/85 (WHO guideline diabetes) jaarlijks test voor microalbuminurie bij microalbuminurie of nefropathie ARB bij micro of macro eerste keuze : bloeddrukcontrole < 130/8O, proteinurie < 125/75 mm Hg(WHO guidelines) proteine restrictie combinatie met ACE ( eventueel andere antihypert)

add 1 : nierfunctie en ACEI/ARB NEJM, 17-10-2002 : Doel van ACE inhibitie is de intraglomerulaire druk verminderen zodat permanente schade minder wordt. ACE en ARS doen dit via dilatatie van de efferente arteriole Patienten met een daling van de nierfunctie initieel tot 30 % is een bewijs dat de intraglomerulaire druk daalt en deze doen het op lange termijn beter Nooit stoppen als het creatinine met minder dan 30 % stijgt Cave wel renale arteriestenose, PKD, NSAID,

add2 new treatment modalities AGE eind produkt inhibitie Proteine Kinase C inhibitie Groeihormoon receptor antagonisme antioxidantia glycosaminoglycanen cox II inhibitie thiazolidinedione vasopressine receptor blokkade anti TGF, CTGF …...