Staf gastro-enterologie Slokdarmtumoren Staf gastro-enterologie 14/11/2008 Maarten DEKEYSER

Epidemiologie en etiologie Afname Plaveiselceltumoren (squamous cell carcinoma of SCC)‏ Dramatische toename Adenocarcinomata (AC)‏ Aanvankelijk 90% SCC. Heden SCC < AC. (in VS). In België : Vrouwen 1.7, Mannen 6.8 De rol van erfelijke factoren (familiale clustering)? Bij presentatie : 50 tot 60% lokaal geavanceerde of gemetastaseerde ziekte

Epidemiologie en etiologie (SCC)‏ 1. Demografische factoren: Bij lage incidentie, eerder mannen Zwarte ras Stedelijke gebieden Lage sociale klasse 2. Roken Duidelijke associatie met sigaretten (pijp / sigaren , minder evident) 3. Alcohol consumptie vooral hoeveelheid van belang, niet zozeer soort drank

Epidemiologie en etiologie (SCC)‏ 4. Diëtische factoren weinig groenten en fruit Zeer warme dranken (warme thee)‏ N-nitroso-componenten in voeding Selenium-deficiëntie Zink-deficiëntie 5. Onderliggende oesophagale ziekte Achalasie (16x verhoging van risico, gemiddeld na 14 jaar)‏ Caustische stricturen (gemiddeld na 41 jaar)‏ Partiële gastrectomie (tegenstrijdige gegevens)‏ HPV-infectie (serotypes 16 en 18)‏ 6. Aanwezigheid van hoofd- en halstumoren, longtumoren, zowel synchroon als metachroon

Epidemiologie en etiologie (AC)‏ 1. Demografische factoren Meer blanken (5x meer)‏ Meer mannen (8x meer)‏ Vooral toename bij 45 tot 65-jarigen 2. Gastro-oesophagale refluxziekte Meeste AC ontstaan in Barrett-metaplasie Meer dan 50% heeft geen reflux-symptomen Langdurige (>20 jaar) en ernstige symptomen 3. Roken 4. Obesitas Centrale adipositas (duidelijker link dan BMI)‏ Toegenomen risico op GERD

Epidemiologie en etiologie (AC)‏ 4. Helicobacter pylori-infectie (vooral geldend voor cardia-tumoren)‏ 5. Zollinger-Elisson syndroom. 6. Sclerodermie, myotomie van LES of ballondilataties (zuuroverexpositie)‏ 7. Medicatie die druk in LES laat dalen Nitroglycerines, anticholenergica, Bèta-agonisten, benzodiazepines, aminophyllines (OR 3,8)‏ 8. Status post-cholecystectomie 9. Nitrosamines (mechanisme ?)‏ Protectief effect van vezelrijke voeding ? Protectief effect van NSAIDs

Pathologie (SCC)‏ Meest middenste 1/3 Uit polypoïde extensies, gedenudeerde mucosa, plaques Veelal in macroscopisch normale mucosa Lugol-kleuring (chromo-endoscopie)‏ Snelle invasie van submucosa en van lokale lymphonodi Meta's op afstand tot 30% bij diagnose

Pathologie (AC)‏ In Barrett-mucosa. Distale lokalisatie Ulcus, nodule of zelfs normale mucosa. Snelle verspreiding naar lymphonodi Perihepatische en coeliacische nodi

Klinische tekenen AC en SCC gelijklopende klachten. AC meer distale lokalisatie Progressieve dysfagie voor vast voedsel (diameter minder dan 13mm)‏ Gewichtsverlies Subtiele vroege symptomen : Blijven hangen van voedsel Regurgitatie Heesheid Chronisch GI-bloedverlies, ferriprieve anemie Tracheobronchiale fistels, hoesten

Diagnose Endoscopie en biopsie Chromo-endoscopie Rol van NBI bij AC ? Accuraatheid hoger bij meer biopten Supplementaire brush kan accuraatheid tot 100% verhogen Chromo-endoscopie In vivo kleuring met lugol (niet opgenomen door neoplasie)‏ bij SCC Rol van NBI bij AC ?

Stagering TNM classificatie Minderheid T1N0, beperkt tot mucosa of submucosa, lokaal behandelbaar (heelkunde / endoscopisch)‏ Meestal T3, doorheen wand van oesophagus. Omstreeks 15% geneesbaar met multimodale therapie. Regionale lymphonodi Variëren naargelang van de ligging primaire tumor

Stagering : Lymfeklieren Cervicaal : Scalenus, internal jugulair, laag- en hoog-cervicaal, peri-oesophagaal, supraclaviculair Intrathoracaal : bovenste peri-oesophagaal (boven azygos), subcarinaal, laag peri-oesophagaal (onder azygos)‏ GE-junctie : laag peri-oesophagaal, diafragmatisch, pericardiaal, gastrica sinistra, coeliacisch Meer distale lymphonodi => distale metastase

Stagering CT : thorax en bovenste abdomen. Bronchoscopie ORL-nazicht Slechts 42% accuraatheid Beperkte waarde locoregionaal (vooral coeliacisch)‏ Moeilijke beoordeling invasiediepte Beperkte sensitiviteit voor kleine metastasen (peritoneaal)‏ Bronchoscopie ORL-nazicht Botscan

Stagering : T-status EUS Minder goed voor : T1 : hoge-frequentie EUS Meest accurate locoregionale evaluatie Gevolgen voor management T-stage : 89% accuraat Minder goed voor : Kleine tumoren (<5cm)‏ Stenose : onder-stagering Tumoren van GE-junctie T1 : hoge-frequentie EUS T2 : Muscularis intact T3 / T4 : extra-oesophagaal, invasie in mediastinale structuren Bronchoscopie bij supracarinale tumoren (T4?)‏

Substagering : T-status, oppervlakkige tumoren Belangrijkste prognostische factor bij beslissing tot endoluminale therapie Classificatie : Tis (in situ), T1a (mucosa of LP), T1b (submucosa)‏ Subclassificatie: Tis : M1 (epitheliaal), T1a : M2 (lamina propria), M3 (tot in muscularis, maar niet door)‏ T1b : SM1 (oppervlakkig 1/3 submucosa), SM2 (middenste 1/3), SM3 (diepste 1/3)‏ Vermoedelijk gelijkaardig bij SCC en AC M1 en M2 : geen betrokkenheid van lymfeklieren Bij M3 : 7% kans op lymfatische verspreiding

Stagering : N-status EUS Verdere verbetering door FNAB Grootte : >1cm Rond Hypo-echogeen, met afgetekende grenzen Meer dan 80% accuraat, Best cervicaal en hoog-thoracaal Best peri-oesophagaal Verdere verbetering door FNAB Coeliacische regio van meest belang : teken van niet-reseceerbaarheid (behalve GE-junctie en distaal-thoracaal)

Stagering : M-status Waar ? CT/PET EUS voor coeliacische regio (+FNA)‏ Niet-regionale lymfeklieren Lever Longen Bot Bijnieren AC : intra-abdominaal SCC : intrathoracaal CT/PET EUS voor coeliacische regio (+FNA)‏ Diagnostische laparascopie / thoracoscopie

Stagering

Behandeling : Oppervlakkige tumoren 1. Endoscopische mucosale resectie (EMR)‏ Excisie van neoplastisch epitheel (<2cm)‏ Geen gerandomiseerde studies Series met kleine groepen patiënten Oppervlakkige tumoren + hoog-gradige dysplasie Beperkte follow-up periode Outcome waarschijnlijk vergelijkbaar Minder post-operatieve complicaties Meer lokaal recidief en metachrone laesies Associatie mogelijk met PDT of APC

Behandeling : Oppervlakkige tumoren

Behandeling : Oppervlakkige tumoren 2. Oesophagectomie PRO Goede pathologische stagering Verwijderen van alle Barrett-weefsel Definitieve behandeling, geen surveillance achteraf CONTRA Lange hospitalisatie Risico op majeure complicaties Langdurige postoperatieve revalidatie Kans op blijvende sliklast Beter in centra met meer procedures (> 20/jaar)‏ Outcome afhankelijk van invasie-diepte : M1, M2, M3 en SM1 tot 97% recurrence free 5 jaars-overleving (versus 57% SM2 en SM3)‏

Behandeling : Oppervlakkige tumoren 3. N. Vagus-sparende oesophagectomie Geen lymfadenectomie Minder fysiologische impact, geen pyloroplastie nodig Zelfde oncologische outcome Minder postoperatieve complicaties (21 vs 56%)‏ Kortere hospitalisatie (11 vs 16 dagen)‏ Minder dumping (10 vs 21%)‏ Minder post-vagotomie-diarree (5 vs 27%)‏ Regurgitatie en vertraagde maaglediging zijn gelijklopend in beide groepen

Behandeling : Oppervlakkige tumoren 4. Photodynamische therapie (PDT)‏ Injectie van fotosensitiserende agent, na interval blootstelling aan licht van juiste golflengte Enkel mucosaal : weinig risico op perforaties CONTRA : Wel lokaal recidief Geen pathologisch specimen Risico op stricturen Kostprijs

Behandeling : Oppervlakkige tumoren 5. Argon Plasma Coagulatie (APC)‏ Non-contact elektrocoagulatie Variabele diepte, tot op 6mm CONTRA: Beperkte ervaring Inhomogene mucosale ablatie Meerdere sessies noodzakelijk Zelden perforatie 6. Externe Radiotherapie +/- Chemotherapie Langdurige behandeling Nog steeds kans op lokaal recidief Bij oppervlakkige tumoren beperkt nut, bij bv leverinsufficiëntie / slokdarmvarices

Behandeling : Invasief en operabel A. Heelkunde alleen Slechts 30 à 40% potentieel resecabel bij presentatie 15-20% 5-jaars overleving B. Radiotherapie alleen 5-20% 5-jaars overleving Beter bij moderne radiotherapie-protocollen (3D-CRT en IMRT)‏ Minder toxiciteit (Yu J et al., China) 269 patiënten 3 en 5 jaars-overleving 61 en 37% (vs 56 en 35% voor heelkunde)‏ C. Chemoradiotherapie (zie verder) D. Neo-adjuvante chemotherapie (zie verder)

Behandeling : Chemoradiotherapie [1] Definitieve chemoradiotherapie RTOG 85-01 (Herskovic et al, 1992)‏ RT alleen (64Gy in 32 fracties) versus RT/CT (5FU-cisplatinum + RT 50Gy in 25 fracties)‏ 121 patiënten, vroegtijdig onderbroken Mediane overleving 14 vs 9 maanden, 5-jaars overleving 27% vs 0% INT 0123 (Minsky et al, 2002)‏ 5FU-Cisplatinum, verschillend RT regime : 50,4Gy (28x1.8) vs. 64,8Gy (36x1.8)‏ Overleving (13 vs. 18 maanden), 2-jaars overleving (31 vs 40%), recidief/perisiterende ziekte (56 vs 52%) niet verschillend Veel meer toxiciteit bij hogere dosis RT

Behandeling : Chemoradiotherapie [2] Pre-operatieve chemoradiotherapie Irish trial (Walsh et al. 1996) : 113 pt, 2cycli 5FU-Cisplatinum (week 1 en week 6) + RT 40Gy in 15 fracties, daarna heelkunde Complete respons in 25%, minder lymfatische invasie (42 vs. 82%), langere overleving (16 vs. 11 maanden), betere 3-jaars overleving (32 vs. 6%)‏ Michigan study (Urba et al. 2001) : 100 pt, Cisplatinum / 5FU / Vinblastine + RT 45Gy 3D-CRT, heelkunde na 3 weken rust Complete respons in 28%, totale overleving (16,9 vs 17,6 maanden), niet-significant betere 3-jaars overleving (30 vs. 16%)‏

Behandeling : Chemoradiotherapie CALBG 9781 (Tepper et al. 2008) : Trimodale therapie vs. heelkunde alleen. Studie gestopt na inclusie van 56 patiënten Complete respons 40%, peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit vergelijkbaar. Betere 5-jaars overleving (39 vs. 16%, niet significant)‏ Concurrent versus sequentieel Meta-analyse : Urschel et al. 2003 : (9 trials, 1116 patiënten) Gebski et al. 2007 : (10 trials, 1209 patiënten) Overall survival beter bij concurrente radiochemotherapie

Behandeling : chemoradiotherapie [3] Inductie chemotherapie + concurrent chemoradiotherapie Geen gerandomiseerde studies ter vergelijking met standaard neo-adjuvante radiochemotherapie Carstens et al. 2007 (Zweden) : 3 cycli 5fu – Cisplatinum, waarvan de laatste 2 concurrent met RT (64Gy) Geen significante verbetering van 4 jaars-overleving (29 vs. 23%)‏ Uit al deze studies : Residuele ziekte in het resectiestuk is belangrijke indicator voor overleving

Behandeling : chemoradiotherapie [4] Intensificatie van pre-operatieve radiochemotherapie Verschillende combinaties met Paclitaxel, Irinotecan, Carboplatinum, Cisplatinum en 5FU zijn toegepast in Fase II trials tonen : Betere complete respons Trend naar betere survival, Veel hogere toxiciteit (vooral hematologisch)‏ Fase III studies dienen nog te gebeuren [5] Noodzaak voor heelkunde ? Chemoradiotherapie +/- HK : Stahl et al. (2005), Bedenne et al. (2007) : voordeel HK bij locoregionale controle. (niet op overall survival) Cave : geen cijfers voor AC.

Behandeling : neo-adjuvante chemotherapie Intergroup 0113 (Kelsen et al. 1998) 467 patiënten (55% AC), 3 cycli 5FU-Cisplatinum preoperatief vs. HK alleen. Geen significante verschillen, wel long-term survival met CT+HK en R1 resectie. MD Anderson (Roth et al. 1988) 39 patiënten, preoperatief Cisplatinum, Vindesine, Bleomycine versus HK alleen. Geen significante verschillen Italian trial (Ancona et al. 2001) 96 patiënten (100% SCC), 2/3 cycli Cisplatinum – 5FU preoperatief versus HK alleen, enkel subgroep met respons preoperatief had betere outcome

Behandeling : neo-adjuvante chemotherapie UK MAGIC (Cunningham et al. 2006) 503 patiënten (Alle AC, 74% maag)ECF, 3cycli pre, 3 cycli post versus HK alleen. 5-jaars overleving 36% vs. 23%, slechts 42% kon protocol voltooien. French FNLCC/FFCD trial (Boige et al., 2007) 224 patiënten (Maag, GE junctie, distale slokdarm) 2/3 cycli 5FU-Cisplatinum preoperatief versus HK alleen. Meer kans op R0 resectie (87 – 74%). 35% reductie recidie, 5-jaars overleving 34 vs. 21% Rotterdam trial (MRC, 2002) 802 patiënten (66% AC) 2 cycli Cisplatinum-5FU preoperatief versus HK alleen. Minder Mortaliteit (HR 0,79). Betere 2-jaars overleving (43 -34%). Betere totale overleving (16,8 vs 13,3 maanden).

Behandeling : Neo-adjuvante chemotherapie vs. chemoradiotherapie POET trial (Stahl et al. 2007) GE-junctie adenocarcinomata. 16 weken chemotherapie (Cisplatinum – 5FU-leucovorin)‏ 12 weken chemotherapie, daarna RT (15Gy) + Cisplatinum – Etoposide R0 resectie idem, meer complete respons in chemoradiotherapiegroep (16 vs. 2%)‏ Statistisch niet-significante verbetering van overall survival en 3-jaars overleving bij radiochemotherapie

Behandeling : cervicale tumoren Management is vergelijkbaar met hoofd- en hals plaveiselcel carcinomen in deze regio. Voorkeur voor chemoradiotherapie in deze groep : zelfde overleving en veel minder morbiditeit.

Behandeling : niet-reseceerbare tumoren T4 tumoren Extra-regionale lymfeklieren (M1a)‏ Peritoneale, long-, bot-, bijnier-, hersen- en levermetastsen Uitzondering : beperkte T4 en M1a , herstagering na chemoradiotherapie met PET-CT Co-morbiditeit Respiratoire insuffciciëntie Gedecompenseerde cirrose Nierinsufficiëntie Cardiomyopathie of recent infarct

Behandeling van niet-reseceerbare tumoren 1. Palliatieve oesophagectomie Enkel symptoomcontrole Niet bij distale metastasen : beperkte prognose Peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit zijn hoog Mogelijkheid tot chemoradiotherapie verloren 2. Oesophagale bypass Mortaliteit 5-10% Complicaties bij 50-60%

Behandeling van niet-reseceerbare tumoren 3. Radiotherapie alleen (EBRT)‏ Nauwelijks voordeel op overleving Palliatie van dysfagie (verbetering in 71%, behandeld in 54% van de gevallen, Caspers et al. 1988) Effect is beperkt in de tijd : 3 tot 6 maanden Behandelingsduur 5 tot 6 weken Complicaties : fistulae en stricturen

Behandeling van niet-reseceerbare tumoren 4. Chemoradiotherapie RTOG 85-01 : CT/RT vs. RT alleen (cfr. supra)‏ Betere outcome omwille van inclusie van reseceerbare tumoren. 85% SCC Langdurige palliatie van dysfagie (Coia et al. 1993). Verbetering na gemiddeld 2 weken, maximaal effect na 4 weken bij 86% van de patiënten. 2/3 voldoende palliatie tot aan overlijden. Maligne fistels : Oesophagale stent, heringreep tot 40%. Niet mogelijk aan GE-junctie

Behandeling van niet-reseceerbare tumoren 5. Intensificatie van behandeling ? RT : geen effect van hogere dosis of opgedreven fractionering CT : Paclitaxel – Oxaliplatin als radiosensitizers (Conroy et al. 2007) FOLFOX-schema versus Herskovic-schema. Langere tijd tot progressie (15 vs 9,5 maanden) Langere gemiddelde overleving (23 vs 15 maanden)‏

Behandeling van niet-reseceerbare tumoren 6. Salvage-oesophagectomie Lokaal falen bij 40 tot 50% Primair of secundair falen Echte lokaal falen + afwezigheid van metastasen Meer complicaties dan bij primaire oesophagectomie of na neo-adjuvante therapie Weinig nut CT/ PET-CT / EUS Biopten soms negatief, ondanks residuele tumor Te doen bij vroeg-stadium recidief

Behandeling van niet-reseceerbare tumoren 7. Brachytherapie / Stentplaatsing +/- EBRT en +/- Chemotherapie Alternatief voor stentplaatsing bij dysfagie, trager effect, langer durend LDR / HDR (low / high dose rate), snellere dosislevering vraagt fractionering (2 tot 4 fracties)‏ Homs et al. 2004. Brachytherapie versus stentplaatsing. 115 vs 82 dagen zonder dysfagie. Betere QOL. Minder complicaties in brachy-groep Exacte dosis en timing ? Best bij patiënten met verwachte overleving tussen 3 en 6 maanden.

Behandeling gemetastaseerde tumoren Chemotherapie vs ‘best supportive care’ (Wagner et al, Meta-analyse, 2006) Betere symptoomcontrole Langere overleving (+ 6 maanden) 1e lijn : Geen consensus, betere respons met combinatietherapie. ECF – DCF, eventueel substitutie met oxali en Xeloda (EOX, cfr REAL-trial). Ouderen : 5FU alleen. 2e lijn : Geen standaard. Single agent vs combinatie. ‘Quality of life’ centraal Biologicals (Cetuximab, Iressa, Tarceva,...) In studieverband

Samengevat Oppervlakkige tumor (M1 /M2) EMR vs. Oesophagectomie Operabele invasieve tumoren (T1, T2 N0) Oesophagectomie, adjuvante therapie bij pN+ Operabele invasieve tumoren (T1, T2 N1, T3N0) Pre-op Radiochemotherapie (cisplatinum-5FU) vs Pre-op chemotherapie vs Definitieve radiochemotherapie (Herskovic) Stadium III (T3 N1, T4 N0-N1) SCC : Herskovic-schema (+salvage ?) vs Pre-op radiochemotherapie AC : Pre-op chemotherapie, dan heelkunde (?) vs Herskovic-schema Gemetastaseerde tumoren : dysfagie ? (=>radiotherapie ) ECF / DCF / EOX / ... Guidelines : http://www.kce.fgov.be