gastrointestinal tract minne casteels september 2008

“acid-peptic disease” GE reflux maag- en duodenumulcera agressie protectie zuur mucus, HCO3--secretie pepsine PG gal perfusie regeneratie na celbeschadiging

peptische ulcera > 99% Helicobacter pylori NSAIDS

“acid-peptic disease” GE reflux maag- en duodenumulcera Farmacotherapie Verminderen zuursecretie Vermeerderen mucosa-bescherming

2004

MC, histaminocyt MR, muscar MC, histaminocyt MR, muscar.receptor GR, gastrin receptor PGR, PG receptor P, proton pump C, symport carrier for K+ en Cl-

stoffen gebruikt bij maag- en duodenumulcera a) H2-receptorantagonisten Cimetidine, Ranitidine, Famotidine b) Protonpompinhibitoren (PPI) Omeprazole en andere C) Misoprostol d) Antacida e) Antibiotica

a) H2-receptorantagonisten Cimetidine, Ranitidine, Famotidine inhiberen de werking van histamine op de maagzuursecretie (H2-receptor) vrijzetting van histamine uit maaghistamino-cyten wordt gestimuleerd door gastrine en acetylcholine histamine, gastrine en acetylcholine stimuleren HCl-secretie (sterkste stimulus is histamine)

a) H2-receptorantagonisten Nevenwerkingen: Cimetidine inhibeert het metabolisme van diverse geneesmiddelen (inhibitie van cytochroom P450 in de lever): orale anticoagulantia, fenytoïne, carbamazepine, kinidine, theofylline. CNS-effecten gynecomastie

b) protonpompinhibitoren of PPI irreversibele inhibitoren van de protonpomp (het K+/H+‑ATPase) van de maagmucosa en aldus rechtstreekse inhibitie van de zuursecretie effecten zijn vergelijkbaar met deze van cimetidine en ranitidine, doch omeprazole werkt sneller. Werkt zowel curatief als preventief op ulcusrecidief, en is een keuzeproduct bij refluxoesofagitis

b) protonpompinhibitoren of PPI Omeprazole: racemisch mengsel van R- en S-isomeren: omeprazole generieken, Logastric®, Losec® mups) Esomeprazole: S-isomeer van omeprazole (Nexiam®) lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole Prodrugs Zuur-resistent, enteric coated geformuleerd (want zuurlabiel) in basisch darmlumen: enteric coating lost op en absorptie in systeemcirculatie; prodrug diffundeert dan in pariëtaalcel waar het geprotoneerd wordt in een zuur compartment (canaliculus van pariëtaalcel): irreversiebele inactivatie van H+/K+ ATPase

b) protonpompinhibitoren of PPI Biologische beschikbaarheid -50% door voedsel, dus best op lege maag en best 1 uur voor maaltijd (maximale zuursecretie valt dan samen met piekplasmaconcentratie) Korte plasma half life (1.5 uur) Duur zuurinhibitie ongeveer 24 uur (18 uur nodig voor nieuwe synthese H+/K+ ATPase)

b) protonpompinhibitoren of PPI Extreem veilig Weinig klinisch significante interactie oa owv korte plasma-halfwaardetijd (omeprazole inhibeert evt metabolisme coumarin, diazepam, fenytoin) Geen pre-klinische teratogeniciteit MAAR: veiligheid tijdens zwangerschap niet echt aangetoond

nog indicaties Gastrinoma waarvan resectie niet mogelijk is (hoge dosis) Preventie ulcera bij NSAID (veiliger dan selectieve coxib) Preventie stress-ulcera (IT)

stabiel analoog van prostaglandine E1 (PGE1). effect: c) Misoprostol stabiel analoog van prostaglandine E1 (PGE1). effect: inhiberend op de zuursecretie. cytoprotectief: verhoogt de weerstand van de maagmucosa en zorgt ook voor een snellere heling van de mucosa. versnelt de genezing van maag- en duodenumulcera Ongewenste effecten (PG!): nausea, braken, diarree, uteruscontracties en miskraam

Andere off label indicaties c) Misoprostol Andere off label indicaties -na miskraam: expulsie van miskraamweefsel (veel minder curettages nodig in vgk. met vroeger) -na bevalling: contractie van BM (voordeel: stabiel en goedkoop) -inductie bij mors in utero, mola (+MTX)

Int J Gynaecol Obstet. 2007 Oct 24; Misoprostol: Pharmacokinetic profiles, effects on the uterus and side-effects. Misoprostol, a synthetic prostaglandin E1 analogue, is commonly used for medical abortion, cervical priming, the management of miscarriage, induction of labor and the management of postpartum hemorrhage. It can be given orally, vaginally, sublingually, buccally or rectally. Studies of misoprostol's pharmacokinetics and effects on uterine activity have demonstrated the properties of the drug after various routes of administration. These studies can help to discover the optimal dose and route of administration of misoprostol for individual clinical applications. Misoprostol is a safe drug but serious complications and teratogenicity can occur with unsupervised use.

d) Antacida stoffen die het maagzuur neutraliseren: CaCO3, Al(OH)3, Mg(OH)2 enkel symptomatische verbetering en enkel als adjuvante behandeling werken heel kort (tweetal uur) belangrijke zoutbelasting obstipatie(Al)/diarrhee (Mg) interactie absorptie andere farmaca soms een secundaire vermeerdering van de zuursecretie

bij eradicatie van H. Pylori 7 dagen PPI standaarddosis e) Antibiotica bij eradicatie van H. Pylori 7 dagen PPI standaarddosis Clarithromycine 2 x 500 mg/d Amoxicilline 2 x 1 g/d BAPCOC 2006

braken nausea Oorzaken: Medicatie Migraine Viraal/bacterieel Intoxicatie (meest frequent: alcohol) Zwangerschap Reisziekte

braken nausea centrale regulatie braakcentrum chemoreceptortriggerzone, CRTZ (BBB~~) NT: ACh, histamine, 5-HT, dopamine

Anti-emetica vnl. belangrijk bij kankerchemotherapie zwangerschap: liever niets in eerste 3 ma.; indien groot probleem: opname kind met braken zonder gekende oorzaak: geen anti-emetica!!

Anti-emetica H1-antagonisten:promethazine, diphenhydramine Antimuscarinica:scopolamine (reisziekte) D2-antagonisten: metoclopramide, domperidone 5HT3-antagonisten setronen Fenothiazines en butyrofenonen: vnl. effect als D2-antagonist in CRTZ Cannabinoïden: aantal derivaten gebruikt, ongewenste effecten, zeker niet beste anti-emetica Hoge doses steroïden Aprepitant

Anti-emetica 5HT3-antagonisten setronen Braken en nausea bij cytostatica/radiotherapie Postoperatief braken en nausea

Anti-emetica Aprepitant Emend® Capsules 80 en 125 mg preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker‘ in combinatie met een 5-hydroxytryptamine-3(5-HT3)-receptorantagonist en een corticosteroïde. Werkingsmechanisme Aprepitant is een selectieve NK1-receptorantagonist. NK1-receptoren zijn aanwezig in hersengebieden die invloed hebben op de braakreflex. Het middel versterkt de anti-emetische werking van 5-HT3-antagonisten en corticosteroïden.

Anti-emetica D2-antagonisten: perifeer prokinetisch effect prolactine-effecten (galactorree, gynecomastie, impotentie) metoclopramide: iets meer centraal effect dan domperidone

Anti-emetica D2-antagonisten: metoclopramide en domperidone : centraal effect : EPS (dystonie, akathisie, parkinsonisme) R/??? Centraal werkend anticholinergicum

laxantia meestal automedicatie bulk-laxantia: vb. psyllium, methylcellulose niet-absorbeerbaar, hydrofiele colloïden, water-absorberend, zet colon uit en bevordert peristalsis osmotische laxantia: lactulose, sorbitol blijven in het colonlumen, en zetten het colon uit waardoor peristalsis gestimuleerd wordt. lactulose wordt ook veel gebruikt bij hepatische encefalopathie (⇧excretie N)

laxantia Lokaal irriterende of stimulerende laxantia: senna, castorolie, fenolftaleïne, bisacodyl Directe stimulatie van enterisch zenuwstelsel, en van secretie van vocht en electrlieten door colon Deze zijn vooral bedoeld voor kortdurend, eenmalig gebruik (vóór een onderzoek, operatie..). Chronisch gebruik kan op medisch advies aangewezen zijn.

Anti-diarrheica Bij diarrhee moet in de eerste (en vaak enige) plaats gezorgd worden voor het behoud/herstel van een normale water-zout-huishouding, en moet men bedacht zijn op het risico van deshydratatie. Zeker bij kinderen en bejaarden kan levensbedreigende deshydratatie snel ontstaan! Therapeutisch is rehydratatie dus essentieel.

Anti-diarrheica Gebruikte farmaca bij diarrhee (niet aangewezen bij kinderen met acute gastroenteritis): loperamide (effect op de opioidreceptoren in het enterisch systeem) anticholinergica adsorberende stoffen (minder effectief) antibiotica bij specifieke indicatie

Anti-diarrheica Bijzondere oorzaken galzoutendiarrhee bij short bowel: colestipol of cholestyramine octreotide bij GI endocriene tumoren

Anti-spasmodica Anticholinergica

Salicylaten: 5-ASA (5-aminosalicylic acid) Immuunsuppressiva: Farmaca bij chronisch inflammatoir darmlijden Colitis ulcerosa Ziekte van Crohn Salicylaten: 5-ASA (5-aminosalicylic acid) Immuunsuppressiva: Corticosteroïden (systemisch en lokaal) Cytostatica (azathioprine, cyclosporine..) Antibiotica Monoclonale antistoffen tegen TNF-: infliximab, adalimumab (~~15000 €/jaar)

Pancreasenzyme-supplementen exocriene pancreasinsufficiëntie Galzoutentherapie Oplossen van cholesterolbevattende galstenen