Bronnen van androgenen bij de vrouw Ovaria Bijniercortex Plasma ← Perifere weefsels Ovaria: testosteron (T), androsteendion (Δ4A) Bijniercortex: DHEA, DHEAS, Δ4A Perifere weefsels: DHEA→ Δ4A → T

Oorzaken van androgeentekort bij de vrouw 1.Verminderde androgeenproductie In ovaria: - normale veroudering - bilaterale ovariëctomie - radiotherapie - chemotherapie GnRH-agonisttherapie In bijniercortex: - normale veroudering - primaire/secundaire bijnierschorsinsufficiëntie - bilaterale adrenalectomie In ovaria en bijniercortex: panhypofysaire insufficiëntie

Illustration of the 50% parallel decrease in serum DHEA, DHEA-S, and testosterone between the ages of 21 and 40 years in healthy women

Oorzaken van androgeentekort bij de vrouw (vervolg) 2. Verhoogde binding van circulerende androgenen aan SHBG → verlaagde vrije androgeenfractie: - oestrogeentherapie - (hyperthyreoïdie) 3. Gestoorde androgeenreceptorwerking: - aangeboren volledige of partiële androgeeninsensitiviteit - inname van androgeenreceptorblokkeerders: bv. cyproteronacetaat, spironolacton, flutamide

Fysiologische rol van androgenen bij de vrouw Neuropsychologisch: stemming; seksuele respons Botmassa? Spierkracht Lichaamssamenstelling

De vrouwelijke seksuele respons: het biopsychosociaal model (R.Basson) Oxytocine ?? Oestrogenen Androgenen Emotionele intimiteit motivatie voor + + Emotionele en fysieke tevredenheid Spontane seksuele honger (drive) Seksuele stimuli Zin in seks & verdere arousal + Arousal +

Female androgen insufficiency: Princeton consensus (Fertil Steril 2002;77:660-5) Symptomen: - verminderd welbevinden en neerslachtige stemming - blijvende onverklaarde vermoeidheid - verstoorde seksuele respons (libido) Omdat oestrogenen ook een invloed hebben op stemming en seksuele respons, kan de diagnose alleen gesteld worden bij vrouwen met adequate oestrogenisatie Vrije testosteronwaarde ≤ 25ste percentiel van normale waarden bij vrouwen tussen 20 en 40 jaar

Is er een plaats voor androgeentherapie bij postmenopauzale vrouwen? < 1975 2004 1980-90 Testosteronpropionaat IM Testosteron in lage dosis Testosteronoenanthaat+Oestradiolvaleraat IM (PO, transdermaal) Nandrolonacetaat IM DHEA Methyltestosteron 10-25 mg PO Tibolon

Effect van testosteronpreparaten op seksuele respons Zes gecontroleerde studies sinds 1980, waarvan 3 placebo-gecontroleerd Duur van behandeling: 3-24 maanden Doelgroep: - vrouwen na natuurlijke / heelkundige menopauze - postmenopauzale vrouwen met verstoorde seksuele respons ondanks oestrogenen Preparaten: testosteron IM (1), SC-implant (1), methyltestosteron PO 1,25-5 mg (3), testosteron TTS 150-300 µg Resultaten: neutraal of gunstig effect op parameters van seksuele repons

Sexual desire in surgically postmenopausal women treated with placebo, estrogens or/and testosterone Sherwin et al, Psychosomat Med 1985;47:345

Nadelen van testosteronpreparaten Acne/hirsutisme: - methyltestosteron 1,25 mg/d: toename van acne-score na 16 wk - testosteron TTS 300 µg/d: meer gezichtsdepilatie nodig na 12 wk Lipidenprofiel: - methyltestosteron 1,25-2,5 mg: ↓ HDL-cholesterol; ↓ triglyceriden - testosteron TTS 300 µg: geen significante effecten

Is er een plaats voor dehydroepiandrosteron (DHEA)? “Nutritioneel supplement” (VS) of magistrale bereiding (BE); gepromoot als “fontaine de la jeunesse” Gebruikelijke doses: 25-50 mg/d Precursor-steroïd (Δ5) met zowel oestrogene als androgene effecten; liefst toedienen in monotherapie

Klinische studies met DHEA Morales (1994) Arlt (1999) Løvas (2003) Design Dosis/duur Groepen Effecten Neveneffecten placebo, cross-over 50 mg / 3md 17 vr (40-70j), 15/17 postmen + op wellbeing, 0 op libido ? 50 mg / 4 md 24 vr (23-59j), adrenale insuff ++ op seksuele respons 5/24 duidelijke 19/24 milde huid-haarproblemen dubbelblind 25 mg / 9 md 19 vr (18-70j), 0 op seksuele 17/19: ↑ zweetgeur jeukende scalp

Androgene effecten van tibolon Studies: - 85 ♀ (54±5 j), 1-15 j postmenopauze, 43/85 placebo en 42/85 tibolon 2,5 mg/d, 12 md (Meeuwsen 2001, 2002) (A) - 38 ♀ >65 j, cross-over tussen placebo en tibolon 2,5 mg, 12 wk (Laan 2001) (B) Effecten: - Milde toename van spierkracht (A): handgreepkracht +0,99 (0,1– 1,19) kg (p = 0,04) - Veranderde lichaamssamenstelling (A): Gewicht: NS Vetvrije massa: +0,85 (0,29-1,14) kg (p = 0,003) Lichaamswater: +0,78 (0,34–1,22) L (p = 0,001) - Gunstig effect op seksuele respons (B): vragenlijst en vaginale plethysmografie

Baseline vaginal pulse amplitude in postmenopausal women after 3 months treatment with tibolone or placebo Laan et al, Climacteric 2001;4:34

Andere neveneffecten en risico’s van tibolon - Bloedingen: > placebo, << standaard HRT (<10 %) - Huid-haarproblemen?: seborree? Risico’s (klinische eindpunten): - Veneuze thrombo-embolie: 0? - Lipidenprofiel: ↓ HDL-cholesterol, ↑ CRP, 0 homocysteïne → versnelde atherosclerose? - Endometriumcarcinoma? - Borstcarcinoma? MWS ↔ in vitro, preklinische en mammografie data Meer gerandomizeerde data nodig !!

Besluit: androgeentherapie na de menopauze Probleem: postmenopauzale vrouw met lage stemming/ verstoorde seksuele respons ↓ Standaard-HRT (Oe+P) in lage dosis; zo onvoldoende effect Tibolon 2,5 mg/d HRT + testosteron in lage dosis ( T transdermaal > oraal)