Kegel dysfunctie Alberta Thiadens en Caroline Klaver 16 februari 2008 C.B. Hoyng, L.I. van den Born, M.J. van Schooneveld, A.A.B. Bergen, F.P.M. Cremers Mijn naam is Alberta Thiadens, en ik ben hier samen met Dr. Caroline Klaver gekomen. Zij is oogarts aan het Erasmus MC in Rotterdam en gespecialiseerd in netvliesaandoeningen en genetica. Ik ben sinds eind vorig jaar werkzaam in het laboratorium van prof. Cremers in Nijmegen. Wij zijn bezig met een groot landelijk onderzoek gestart met als voornaamste doel het ontrafelen van de genetische oorzaken van kegeldysfunctie. En daar valt achromatopsie, kegeldystrofie en kegel-staafdystrofie onder.kegel en kegel-staafdystrofie. Ik eerst wat meer vertellen kegels en kegeldysfunctie en over de verschillende presentaties van dit zieketebeeld en daarna vertel ik u meer over ons onderzoek.

Om bij het begin te beginnen Om bij het begin te beginnen. Het netvlies van het oog bestaat uit 7 miljoen kegels, 120 miljoen staven, kegells gelokaliseerd centrum, satven perifeer Wanneer kegels aangedaan, veel impact op leven want Waar gebruik je kegels/staven voor? Het verschil tussen COD en MD is dat alle kegels zijn aangedaan in het netvlies bij COD en niet alleen de macula betrokken is bij het ziektebeeld. Erfelijke aandoening: COD is een erfelijke aandoening. De mens krijgt erfelijk materiaal mee van zijn ouders: deze pakketjes informatie zijn chromosomen, van elke ouder krijg je er 23. Elk chromosoom is een langkralensnoer dat het DNA wordt genoemd. Elk gen (een stukje chromosoom met de informatie voor een bepaalde erfelijke eigenschap) bevat de blauwdruk voor een bepaald type eiwit. Van al deze genen worden ruim 100.000 eiwitten afgeschreven. Het bouwplan van het menselijk lichaamligt dus eigenlijk opgeslagen in de genen. Als genetische foutjes leiden tot een ziekte, spreekt men van een erfelijke aandoening. Soms zullen ook omgevingsfactoren een rol mee spelen.

kegels en staven zenuwvezellaag Doorsnede netvlies, staven kegels naast elkaar, maar kegels directere verbinding met doorschakel station, reageert sneller op licht prikkel De omzetting van licht naar een elektrische prikkel die wordt voortgeleid naar de hersenen vindt hier plaats: lichtreactie. Als er iets niet goed gaat in deze reactie wordt het lichtsignaal dus niet omgezet in een elektrische prikkel naar hersenen.

Kegels Rood: 60% Groen: 30% Blauw: 10% Je hebt 3 soorten kegels in het netvlies. RGB. Meest RG en minst blauw. Blauw zitten net buiten de macula. De samenwerking tussen deze kegels zorgt ervoor dat wij als mens tussen de 440-700 nm golflengte licht kunnen onderscheiden van elkaar. In dit spectrum zitten alle kleuren die wij kunnen onderscheiden beginnend bij blauw tot rood, elke kleur heeft een eigen golflengte. Als er een probleem is met een van de kegelsoorten zal het moeilijker worden om subtiel kleuren van elkaar te kunnen onderscheiden. Bij COD zijn de kegels aangetast en heeft de patient moeite met onderscheiden van kleuren. Bij COD doen alle kegels mee in het ziekteproces, dus RGB. Dit is dus niet te vergelijken met de aangeboren vorm van kleurenblindheid die wij kennen. Dit komt met name bij mannen voor en betreft alleen de RG kegels. De kegels zelf functioneren dan nog goed, dus hebben geen visuele beperking.

Als alledrie de kegel soorten niet functioneren nemen de hersenen alleen grijstinten waar. Het lijkt er eigenlijk op alsof je constant in het donker kijkt. Deze bos kleurrijke bloemen wordt dan door een patient met een kegelprobleem als volgt waargenomen:

Progressieve kegeldystrofie Kegeldystrofie Kegel-staaf dystrofie Achromatopsie Progressieve kegeldystrofie Kegeldystrofie Kegel-staaf dystrofie We onderscheiden zoals ik reeds aan het begin vertelde eigenlijk 3 soorten kegeldysfunctie. De aangeboren vorm wordt van oudsher: achromatopsie genoemd. Dit betekent letterlijk geen kleurenzien. Pat. Die deze aandoening hebben zijn dus al op zeer jonge leeftijd slechtziend. De andere vorm in de progressieve COD. Hierbij is dan nog een onderverdeling gemaakt tussen een pure COD en een CORD, waarbij de staafjes ook gaan meedoen. In de praktijk blijkt deze indeling niet altijd makkelijk te kunnen worden nagestreefd, want wij zien vaak dat ook pat. Die een pure COD hebben, later in het leven ook betrokkenheid krijgen van de staven. Verderop in de presentatie komen hiervan nog een paar vb. in zicht. 17

Verminderd zicht (visus) Macula kan er normaal uitzien!! Diagnose Verminderd zicht (visus) Macula kan er normaal uitzien!! Kegels verminderde elektrische impuls (ERG) Kleurzien slecht Hoe stel je de diagnose COD.

Kleurentest Een van de testen die een oogarts zal doen om de diagnose te kunnen stellen zijn kleurzienstesten. Zoals ik daarnet al vertelde heb je als mens alledrie de kegels nodig om subtiele verschillen tussen kleuren te kunnen waarnemen. Het kleurenspectrum wordt vaak weergegeven in een kleurendriehoek, waarbij het wit-punt in het midden ligt. Hier komen alle kleuren bij elkaar. Als je niet goed functionerende kegels hebt, zal je dicht bijelkaar liggende kleuren gaan verwarren. Daar spelen de kleurzienstesten op in. Deze test heet de Ishihara test en wordt veel gebruikt door oogartsen. Het linker plaatje heeft kleuren die niet dicht bijelkaar in het spectrum en de patient zal deze cijfers vaak nog kunnen lezen. Maar….

Achromatopsie

Stabiel slecht visus: ~10% Oogtrillen (nystagmus) Lichtschuw ~1: 30.000 Autosomaal recessief Aangeboren Stabiel slecht visus: ~10% Oogtrillen (nystagmus) Lichtschuw Zeldzaam AR: Bij recessieve overerving zijn er twee defecte genen nodig om de ziekte te krijgen, één van vader en één van moeder. Hierdoor komt de aandoening vaak maar in één generatie voor (broers en/of zussen) en is er soms slechts 1 persoon met de aandoening in de familie bekend (zeker bij kleinere gezinnen). Wanneer ouders uit hetzelfde dorp afkomstig zijn of uit dezelfde streek, kan het zo zijn dat zij (soms vele generaties terug) familie van elkaar zijn en zodoende dezelfde genetische “fout” in hun erfelijk materiaal hebben. Lichtschuw: reden is dat patient om te kunnen zien, gebruik maakt van zijn staafjes en deze functioneren alleen in het donker. De patient heeft dus last van het licht omdat hierdoor de foto ahgw wordt overbelicht. 17

Kleurenzien afwijkend Netvlies: normaal, later afwijkingen ERG: geen kegelfunctie, normale staaffunctie Mildere vorm ook mogelijk

Hulpmiddelen Zonnebril. Bruine zachte lenzen 85% blokkade, low vision aids

Progressieve kegel dystrofie

Drie vormen overerving mogelijk 10-30 jaar visusdaling Lichtschuw ~1:40.000??? Drie vormen overerving mogelijk 10-30 jaar visusdaling Lichtschuw Kleurenzien afwijkend Macula ERG: kegels afwijkend of afwezig Prognose visus: 5-10% Over de prevalentie van deze aandoening is niet veel bekend. In literatuur staan wisselende aantallen. Dit komt wrsl omdat diagnose stelling lastig is. Drie vormen van overerving wil zeggen AD, AR of XL recessief. AR had ik al uitgelegd, AD betekent dat je een gezond gen en een ziek gen hebt, waarbij 1 defect gen al voldoende is om de ziekte tot uitdrukking te laten komen. Een kind van een aangedane ouder heeft dan 50% kans om ook de aandoening te krijgen. Bij de X-gebonden vorm zit de mutatie op het X-chromosoom. Een man erft één X-chromosoom van zijn moeder en het Y-chromosoom van zijn vader. Wanneer moeder draagster is van kegeldysfunctie heeft elke zoon 50% kans op de aandoening. 17

Kegel staaf dystrofie

Kleurenzien verminderd ~1:40.000? Primair is kegel aangedaan, staaf is in tweede instantie ook betrokken in proces Lage visus Lichtschuw Kleurenzien verminderd 17

Macula ERG: kegels > staven Late symptomen: nachtblind, afname gezichtsveld Netvlies buiten macula ook betrokken

Therapie Nog geen behandeling Zonnebril? Vitamine tabletten? Ter bescherming van het netvlies tegen licht, of voor verbetering van het contrast vinden patienten beschermende zonnebrillen soms prettig. Over de beschemende functie door bijv. omega 3 vetzuren of vitamine A is weinig bekend bij kegeldystorfie. Ik kan me voorstellen dat een bescherming van een netvlies dat niet goed functioneert misschien wel kan helpen op de vertraging van het ziektbeeld. Maar ik kan hier geen uitspraak over doen, omdat hier nog geen gericht onderzoek naar is verricht. O2 radicalen remmen,

Waarom deze studie? Doel van de studie Doel: 1. Hiaten in kennis over oorzaak 2. Nog geen behandeling 3. Moeilijk om patiënten goed te begeleiden en een voorspelling te doen over het ziektebeloop 4. Jonge patiënten: baan keuze? Doel: Meer inzicht in oorzaak ziektebeeld Betere diagnostiek Betere voorlichting Nieuwe aanknopingspunten voor (gen)therapie

Relatie genmutatie en presentatie ziektebeeld? Vraagstelling Welke genen? Relatie genmutatie en presentatie ziektebeeld? Omgeving? Welke genen zijn betrokken? Hoe vaak treden de ziekte veroorzakende genetische mutaties op? Wat is de relatie tussen de mutatie en de presentatie van de aandoening? Spelen omgevingsfactoren ook een rol?

Studie groep Rotterdam (Erasmus MC en OZR) Nijmegen Utrecht Groningen Sensis - Grave NIN - Amsterdam Gent – Belgie

Hoeveel Nederlandse patiënten doen mee? Totaal: 123 patiënten Achromatopsie 31 Kegeldystrofie 82 Kegel-staafdystrofie 10 België: ong. 50 patiënten Waarvan ook 4 AD families en 3 XL families

CNBG3 gen Ontdekt op eiland in de Stille Zuidzee Patiënten met achromatopsie Micronesia eilanden groep. Stille zuidzee 1775 typhoon verwoestte pingelap: 20 overlevenden, 1 man heterozygote CNGB3 mutatie. Omdat er nog maar zo weinig mesnen overwaren en met elkaar kinderen kregen, was 5% van de eiland bewoners affected. Beroep nachtvisser: dus ondaks tropisch zonnige klimaat, goed kunnen aanpassen omte overleven. Pat. Beeld van achromatopsie, erg lichtschuw en slechtziend al op jonge leeftijd. Hoe werkt dit gen?

Kegel-specifiek In het buitensegment van de kegel vindt de lichtreactie plaats. Wanneer een lichtfoton op het membraan valt wordt er een cascade in werking gezet. Er moet een elekt. activatie plaatsvinden in deze kegel om de impuls door te kunnen geven. Dit gebeurt omdat er een ionen transport plaatsvindt door kanaaltjes die in het buitensegment van de kegel zitten. Het CNG-kanaal, type 3, vandaar de naam. Wanneer er een foutje in de genetische code zit voor de aanmaak van dit kanaal kan dit kanaal niet goed functioneren en zal de kegel te gronde gaan. Het hangt ervan af hoe ernstig dit kanaal is aangedaan (dus of het nog wel een beetje functioneert of helemaal niet) of de kegeldystrofie al op jonge of oudere leeftijd zal aanvangen.

We vragen ons af hoeveel pat We vragen ons af hoeveel pat. met de diagnose COD of ACM een foutje in dit CNG-kanaal heeft. Verder vragen we ons af welke mutaties (oftewel genetische coderingsfoutjes) er zijn in dit gen en wat de consequenties zijn voor de patient. Ik zal u een paar voorbeelden tonen van patienten waarbij het klinisch beeld en de mutatie van elkaar verschillen. Dit is de macula van een 46 jr man, nystagmus, visus schommelt tussen 10 en 40%, fotopisch uitgeblust, p.R274VfsX12 (exon 6) en c.886-896del11insT (exon 7). Hij heeft 2 ernsitge mutaties op verschillende plaatsen in het gen welke de verklaring geven voor zijn kegeldysfunctie.

49 jr vrouw, visus 16% 18 jaar, nystagmus, minder dan 5% 2007 49 jr vrouw, visus 16% 18 jaar, nystagmus, minder dan 5% 2007. fotopisch nihil, staven ook iets verlaagd bij laatste meting, homoz. mutatie 1148delC

man, 47 jr,sinds 12e jaar slechter zicht, wel rijbewijs gehaald, nu ong 20%, afwezig fotop, nl scotop, p.R403Q +/+ (exon 11)

Conclusie Belangrijk gen bij kegeldysfunctie Ernst mutatie geeft inzicht in beloop aandoening Groot verschillende in presentatie, ernst en beloop van kegeldysfunctie. Bij bijna alle patienten met achromatopsie lijkt dit gen betrokken te zijn of het broertje van dit gen: CNGA3. Bij een aantal patienten met kegeldystrofie hebben we ook een mutatie gevonden in dit CNGB3 gen gevonden wat verantwoordelijk was voor de aandoening. We zien ook een verband tussen de ernst van de mutatie en het beloop en de ernst van de aandoening. Dit resultaat biedt ons een eerste handvat naar de ontrafeling van de genetische oorzaken van kegeldysfunctie en leert ons iets meer over de oorzaak van het ziektebeeld en over de ernst en het beloop. We hopen de komende 2 jaar hier nog veel over te weten te komen.

Met dank aan……… MD Fonds Prof.Dr. Henkes Stichting Stichting Nederlands Oogheelkundig Onderzoek Algemene Nederlandse Vereniging ter Voorkoming van Blindheid Stichting Wetenschappelijk Onderzoek het Oogziekenhuis Maar zonder de financiele steun van de volgende stichtingen was dit project nooit mogelijk geweest. Wij zijn hier dan ook erg dankbaar voor. Om te beginnen is dit de……………

Stichting Blindenhulp Dr F.P. Fischer-Stichting Stichting Blinden-penning Stichting Oog Landelijke stichting voor blinden en slechtzienden Gelderse Blinden Stichting Stichting ter verbetering van het lot der blinden Nederland

a.thiadens@erasmusmc.nl carolineklaver@yahoo.com

HRR Deze test maakt gebruik van de 3 kleurassen 33

Panel D15 Deze test werkt als het ware als de kleurendriehoek. De test bestaat uit allerlei dopjes in kleuren varierend van blauw naar rood. Zo kun je goed zien bij welke kleuren het probleem ligt en de patient dus kleuren met elkaar gaat verwarren. Deze test was oorspronkelijk bedoeld voor fabrieksarbeiders in jaren 30. 34