Pathofysiologie van Sepsis M.Muller Internist-Intensivist Ikazia Ziekenhuis

Voorkomen sepsis in Nederland Ernstige sepsis Septische shock Aantal gevallen/jaar ± 10.000 ± 9000 ± 4000 Percentage ZH opnames 0,66 % 0,61% 0,28% Percentage ICU opnames 14% 11% 5% Minder vaak voorkomen dan hart en vaatziekten, maar vergelijkbaar met borstkanker, longkanker en ziekte van parkinson Toename van het aantal sepsis gevallen door, toename immuungecompromiteerde patienten, vergrijzing, toename van antibiotica resistentie. V Gestel, et al. Prevalence and incidence of severe sepsis in Dutch ICU’s. Crit Care 2004:8; R153-162

Casus 74 jarige dame Voorgeschiedenis: Medicatie: Afdeling: Hypertensie, DM, COPD, m. Crohn, THP/TKP Medicatie: Burinex 2 mg, metformine 2 dd 500 mg, Plavix 75 mg, Renitec 2 dd 20 mg, PCM 4 dd 1000 mg, Salofalk 4 dd 1000 mg, Seroxat 20 mg, simvastatine 40 mg, Pariet 20 mg, combivent Afdeling: Opgenomen met buikklachten/diarree, analyse gaande Tijdens opname: Dyspneu, longembolie Doorgeschoten INR

Diagnose?? Vervolg casus Geroepen op afdeling (SIT oproep) Op IC Buikpijn, niet lekker RR 105/60, P 116, vlekken op het lichaam Actie: lab, vulling, overplaatsing IC Op IC Reanimatie, intubatie/kort massage/adrenaline Diagnose??

Definities Sepsis Infectie Sepsis Ernstige sepsis Inflammatie reactie op invasie van micro-organisme of toxinen. Sepsis De systemische respons op infectie; bewezen of verdacht van infectie en 2 van de 4 SIRS criteria aanwezig. Ernstige sepsis Sepsis met tekenen van orgaan falen.

Systemische Inflammatoire Response Syndroom Temperatuur > 38oC or < 36oC Hart frequentie > 90 slagen/min Adem frequentie > 20 /min or PaCO2 < 32 mm Hg L > 12,000/mm3, < 4000/mm3, or > 10% staven ACCP/SCCM Consensus Statement Chest. 1992;1644-1655.

Aanvullend lab casus Hb 5.8 mmol/l Fosfaat 4.04 mmol/l Leucocyten Kreatinine 292 umol/l Trombocyten 238 Albumine 19 mmol/l INR 12.7 Bilirubine 7 mmol/l APTT 82 sec ASAT 2880 mmol/l Glucose 5.3 mmol/l ALAT 1498 mmol/l Kalium 5.5 mmol/l LD 5664 mmol/l Chloor 92 CK 93 mmol/l Magnesium 1.14 mmol/l Trop T 0.08

Verder aanvullend onderzoek Ph 7.02 PCO2 23 mmHg BE -24 HCO3- 6 PO2 255 mmHg SaO2 99 % Lactaat 19 CRP 286 X-thorax: Goede tube positie Geen overvulling/ infiltraten/ pneumothorax

Vraag Lactaat stijging is altijd een uiting van een slechte circulatie. JA NEE ?

Lactaat acidose Verhoogde lactaat productie Verminderd zuurstof aanbod Shock, cardiac arrest, acute pulmonary edema, CO toxiciteit Verhoogde produktie lactaat Epilepsie, extreme sportbeoefening, severe astma, hypothermic shivering Verminderd zuurstof verbruik Cyanide intoxicatie, mitochondiale dysfunctie (zidovudinem, stavudine) Verlaagd metabolisme lactaat Hypoperfusion, acidose, alcoholisme, leverziekte Onbekend mechanisme Maligniteit, DM (metformine), AIDS, hypoglycemie, idiopathisch

Diagnose?? Conclusie Anemie Nierinsufficientie Leverenzymstoornissen Tekenen van inflammatie Metabole acidose Gestoorde stolling Hoog lactaat Diagnose??

Een opeenstapeling van factoren leidend tot een ramp/sepsis!

Oorzaken sepsis Pneumonie Acute abdominale infectie UWI Meningitis Huid/weke delen infectie Wondinfectie Endocarditis Lijninfectie

Invloed sepsis op orgaansystemen Effecten Bloedbaan Vaatverwijding, vaatlekkage, bloeddruk daling, tachycardie Pulmonaal Vaatlekkage, gestoorde O2 opname, tachypnoe, kortademig Nieren Afname urineproduktie Darmen Diarree, ileus Lever Levercelverval, stollingsstoornissen Centraal zenuwstelsel Bewustzijnsdaling, coma

Orgaan falen gedefinieerd volgens VMS Definitie van falen Cardiovasculair SBP < 90 mmHg, MAP < 65 mmHg of SBP met > 40 mmHg gedaald. Respiratoir Bilaterale longinfiltraten met oxygenatie index (PaO2/FiO2) < 300 Renaal Creatinine > 176 umol/l of oligurie (diurese < 0.5 ml/kg/uur) Hematologisch Trombopenie ( < 100 x 109/l) of verlengde stolling (INR > 1.5 of aPTT > 60 sec) Metabool Verhoogd lactaat ( > 4 mmol/l) Heaptogeen Bilirubine > 34 mmol/l Zenuwstelsel Plotselinge achteruitgang in mentale status of bewustzijn

Pathogenesis of Septic Shock Cellular Dysfunction Membrane receptor Nucleus Membrane channel Actin/Myosin Mitochondria Lysosome Vasculature Organs Myocardium - Vasodilation - Vasoconstriction - Leukocyte aggregation - Endothelial cell dysfunction - Dysfunction - Metabolic abnormalities - Depression - Dilatation Shock Refractory Hypotension Multiple Organ Dysfunction Recovery Death

Sepsis Gastheer Samenspel Pathogeen

Pathogeen Veroorzakende micro organismen Virulentie factoren Bacteriele toxinen Samenwerking tussen micro organismen Pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMP)

Vraag Gram negatieve bacterieen zijn verreweg het vaakst de oorzaak van een sepsis. JA Nee ?

Veroorzakende microorganisme Gram positieve bacteriën Staphylococcus Aureus Streptococcus pneumoniae Gram negatieve bacteriën E coli Klebsiella Pseudomonas Anaeroben Schimmels

Pathogeen geassocieerde moleculaire patroon (PAMP) Gram – bacterie Lipopolysaccharide (LPS) Gram + bacterie Peptidoglycaan LipoteichoÏnezuur Schimmels Zymosan

Wiersinga W.J., van der Poll T. NTvG 2010;154;A1130

Gastheer Toll like receptoren (TLR) Stolling Immuunsuppressie Metabole veranderingen Glucose SteroÏden

Wiersinga W.J., van der Poll T. NTvG 2010;154;A1130

Coagulation in Sepsis Inflammatory Response to Infection Thrombotic Response to Infection Fibrinolytic Response to Infection Endothelium TAFI PAI-1 Suppressed fibrinolysis Neutrophil Monocyte IL-6 IL-1 TNF Bacterial, viral, fungal or parasitic infection/endotoxin Tissue Factor COAGULATION CASCADE Factor Va Factor VIIIa THROMBIN Fibrin Fibrin clot Bernard GR, et al. New Engl J Med, 2001;344:699-709.

Stolling tijdens sepsis Activatie stollingcascade tijdens sepsis. Procoagulante status draagt in belangrijke mate bij aan de mortaliteit. Grote rol voor tissue factor. Tijdens ernstige sepsis is de activiteit van stollingsremmers onderdrukt. TFPI(tissue factor pathway inhibitor), antitrombine, proteÏne C-systeem Uit onderzoek tot nu alleen voordeel gevonden van het geven van geactiveerd Prot C (Xigris) TFPI= tissue factor pathway inhibitor

Diffuse Intravasale stolling Verlenging APTT, PT Verlaagde trombocyten, antitrombine, antiplasmine Verhoogde D-dimeer Verlaagd of normaal fibrinogeen

Immuunsuppressie Na intiele pro-inflammatoire fase van sepsis, vaak kenmerken van immuunsuppressie. Verminderd vermogen van leukocyten om proinflammatoire cytokines vrij te maken. Dit is gerelateerd aan verhoogd risico op nosocomiale infecties en late mortaliteit.

Nieuw onderzoek

Pathogenesis of Septic Shock Cellular Dysfunction Membrane receptor Nucleus Membrane channel Actin/Myosin Mitochondria Lysosome Vasculature Organs Myocardium - Vasodilation - Vasoconstriction - Leukocyte aggregation - Endothelial cell dysfunction - Dysfunction - Metabolic abnormalities - Depression - Dilatation Shock Refractory Hypotension Multiple Organ Dysfunction Recovery Death

Nitric Oxide in the Vasculature L-Arg O2 Platelets cGMP cNOS L-citrulline cGMP GTP . GC NO GC GTP Blood Endothelium Smooth Muscle

Nitric Oxide in Sepsis Endotoxin L-Arg Cytokines iNOS O2 Platelets cGMP iNOS NO cNOS L-citrulline cGMP GTP GC GC NO GTP Blood Endothelium Smooth Muscle

Hemodynamiek ten tijde van sepsis Koude shock Hypotensie Tachycardie Tachypneu Koude slecht geperfundeerde extremitieiten Bleke huid Warme shock Hypotensie Tachycardie Tachypneu Warme, goed geperfundeerde extremiteiten Rode, vochtige huid

Oorzaken hypovolemie bij sepsis Veneuze pooling (vasodilatatie) 3e ruimte verlies (capillair lek vaatwand) Verhoogd insensibel loss Verlaagde orale intake Dus hoeksteen behandeling: Vullen, maar vooral focus controle en antibiotica!!

Invoeren sepsis bundel VMS

Afloop casus Vulling, antibiotica, noradrenaline CT abdomen: vochtcollectie rondom darm, verdenking geperforeerde diverticulitis OK: hemicolectomie links Terug op IC, verder met sepsis bundels Na langdurig trajekt herstel van de patient.

Vragen? m.muller@ikazia.nl