Autismespectrumstoornissen (ASS) Jean Steyaert 2013-2014

Primaire neuropsychologische deficits Biol. oorzaken Hersendysfuncties Primaire neuropsychologische deficits ASS-symptomen Co-morbide symptomen & aandoeningen: mentale retardatie, motorische stoornissen, ADHD... Sociale communicatie Inflexibiliteit, beperkt repertorium Secundaire symptomen: Slaap- & voedingstoornissen, angsten….

Vb. ontwikkeling hoofdomtrek Courchesne E, et al. JAMA 2003; 290(3), 337-44

fMRI: Fusiform face area & face recognition

Deficits: gedragsniveau Zie ook www.participate-autism.be

Areas of impairment Social communication Flexibility, sensory, interests

Stoornissen in sociale communicatie Begint erg vroeg in de ontwikkeling: zuigeling, peuter Verstoorde ontwikkeling van sociale glimlach, Joint Attention, reactie op aangesproken worden, anticiperen, hechtingsgedrag* , wederkerig oogcontact, beurtrol nemen, Tekorten in sociale activiteiten, delen van plezier of andere emoties, sociaal perspectief nemen, Verstoorde ontwikkeling van empathie (noot: « sympathie » kan normaal redelijk goed zijn) * Mate en kwaliteit van hechting blijkt vaak redelijk normaal

Sociale communicatie Taalpragmatiek non-verbaal syntactische taalaspecten : ik / jij Semantiek: niet aangepast woordgebruik Intonatie, stemvolume, ritme Vreemd accent (uitgestelde) echolalie, echopraxie, Figuurlijke betekenissen, ironie, spontane grapjes… Initiëren, onderhouden, afstemmen van gesprek Communicatieve functies non-verbaal Emotieherkenning Lichaamstaal, communicatieve gebaren NOOT: taalachterstand / taalstoornis worden afzonderlijk gediagnosticeerd ! Contexblindheid letterlijk Non-verbaal

Beperkt repertoire activiteiten en interesses & sensorische afwijkingen Verstoorde spel & fantasieontwikkeling (opgelet: rol imitatie) langer sensopathisch spel concreet spel Fascinaties / preoccupaties met (delen van) voorwerpen Eenzijdige interesses Gebrek aan mentale flexibiliteit Repetitieve motorische gedraginigen / gedachten Routines Hyper / hyposensitiveit voor bepaalde of meer prikkels Ongewone interesse inflexibiliteit routines

DSM-5 A.    Persistent deficits in social communication and social interaction across contexts, not accounted for by general developmental delays, and manifest by all 3 of the following: 1.     Deficits in social-emotional reciprocity; ranging from abnormal social approach and failure of normal back and forth conversation through reduced sharing of interests, emotions, and affect and response to total lack of initiation of social interaction, 2.     Deficits in nonverbal communicative behaviors used for social interaction; ranging from poorly integrated- verbal and nonverbal communication, through abnormalities in eye contact and body-language, or deficits in understanding and use of nonverbal communication, to total lack of facial expression or gestures. 3.     Deficits in developing and maintaining relationships, appropriate to developmental level (beyond those with caregivers); ranging from difficulties adjusting behavior to suit different social contexts through difficulties in sharing imaginative play and  in making friends  to an apparent absence of interest in people sociaal letterlijk Context blindheid

DSM 5 B.    Restricted, repetitive patterns of behavior, interests, or activities as manifested by at least two of  the following: 1.     Stereotyped or repetitive speech, motor movements, or use of objects; (such as simple motor stereotypies, echolalia, repetitive use of objects, or idiosyncratic phrases).  2.     Excessive adherence to routines, ritualized patterns of verbal or nonverbal behavior, or excessive resistance to change; (such as motoric rituals, insistence on same route or food, repetitive questioning or extreme distress at small changes). 3.     Highly restricted, fixated interests that are abnormal in intensity or focus; (such as strong attachment to or preoccupation with unusual objects, excessively circumscribed or perseverative interests). 4.     Hyper-or hypo-reactivity to sensory input or unusual interest in sensory aspects of environment; (such as apparent indifference to pain/heat/cold, adverse response to specific sounds or textures, excessive smelling or touching of objects, fascination with lights or spinning objects). C.    Symptoms must be present in early childhood (but may not become fully manifest until social demands exceed limited capacities) D.         Symptoms together limit and impair everyday functioning Non-verbaal

DSM-5 Concept: severity level Autismespectrumstoornissen www.dsm5.org Twee dimensies Sociaal-communicatief Beperkte en stereotype interesses/gedragingen (+ 1 item sensorische afwijkingen ! ) Drie ernstgraden Overgang naar typische ontwikkeling niet duidelijk : Wat met symptomen zonder hinder ? Taalstoornissen worden afzonderlijk gescoord (op categoriale wijze !) Zegt iets over impairment American Psychiatric Association, 2011 DSM-5 Development

Verbreden van de diagnostische criteria Atypical autism Pervasive developmental disorders (& Not Otherwise specified) Autism Spectrum Disorder Typical ASD Heterogeen binnen de categorie Interviews en observaties (ADOS, ADI) bevestigen deze visie; beperkt aantal items (ADOS) en clusteren

Broader phenotype Communicatie- en andere cognitieve stoornissen bij bloedverwanten Kenmerken (traits) van ASS bij bloedverwanten Broader autism phenotype (BAP) Medium .. (MAP) Narrow .. (NAP) 2 – 4 x vaker bij eerstegraadsbloedverwanten Le Couteur , A, 1996, JCPP ; Wheelwright, S, 2010, Mol.Autism

Populatiegenetica: ASD phenotypic continuum ? Tweelingstudies in algemene populatie Continuum van ASS-kenmerken Drie dimensies onafhankelijk Ronald, A. 2006, JAACAP; Happé, F. 2006, Nat.Neurosc.

Indeling L. Wing: wijze contactzoeken Aloof Passive active-but-odd hyperformeel

Ontstaan op verschillende leeftijden

Comorbiditeit Ontwikkelingsstoornissen Andere aandoeningen Verstandelijke beperking (IQ<70): 30-40% ADHD ± 25% TS ± 10% Motorisch coordinatiestoornis Taalontwikkelingstoornissen Stoornissen van de didaktische vaardigheden Andere aandoeningen Voedingsproblemen slaapproblemen angst Agressie Stemmingsstoornissen (Reactieve) psychose Persoonlijkheidsstoornissen?

Differentiaal diagnose: Taalontwikkelingsstoornis (peuters !) Verstandelijke beperking Reactieve hechtingsstoornis Very early onset schizophrenia ADHD (op jonge leeftijd)

Prevalentie Autismespectrumstoornissen: kern-autisme 6-10 / 1000 kern-autisme 2-4 / 10.000 Jongen / meisje ± 4/1 toename : ??? Meer diagnostische capaciteit & kunde criteria breder geïnterpreteerd autisme versus mentale retardatie als hoofddiagnose. Mogelijk lichte toename van reële prevalentie: milieufactoren? Oudere ouders?

Onderliggende neuropsychologische deficits: Theory-of-mind Centrale coherentie Executieve functies

Theory-of-mind (TOM) Jij denkt dat… TOM= mentaal proces, waarbij individu « theorie » heeft over wat er zich in het hoofd van een ander individu afspeel. Deze theorie wordt voortdurend bijgestuurd Grotendeels geautomatiseerd proces kent een eigen ontwikkelingsverloop integreert diverse informatiebronnen (eigen referentiekader, context, waarneming…) Eerste-orde ToM: weten wat de ander denkt / weet / niet weet Tweede-orde ToM : weten wat de ander denkt over een ander Metacognitief weten dat mensen gedachten hebben

Centrale coherentie

Verstoorde centrale coherentie Vermogen / tendens om binnenkomende informatie als geheel (globaal) en in context te verwerken i.t.t. lokale informatieverwerking Bij ASS: Deficit in globale verwerking? Of preferentiële lokale verwerking (Enhanced perceptual functioning)? Of…

Deficits in executieve functies Richten, plannen, beoordelen van gedrag, mentale flexibiliteit, werkgeheugen, impulsinhibitie, Bij ASS: verminderd Planningsvermogen ? Flexibiliteit ? Generativiteit ?

Neuro-anatomie neurofysiologie

Groot hoofd hoofdomtrek > + 2SD: 20-25% van A.S.S. Vooral snellere groeicurve hoofdomtrek 0-3 jaar onafhankelijk van IQ geen andere congenitale anomalieën familiaal ook meer macrocefalie Betekenis: ???

Epilepsie & autisme 4-35 % van de personen met ASS hebben epilepsie specifiek type ? (vaker frontale focus ??) meer bij mentale retardatie en ASS ander verloop ? Betekenis ? verband epilepsie en taal & communicatieontwikkeling ? Epilepsie -> dysfunctie van postero-anterieure aandachtsas bij de zuigeling -> gestoorde joint attention ? Verband temporale epilepsie + tubers + ASS bij tubereuze sclerose

Abnormal brain development amygdala Purkinje cels neurotransmitters Serotonine Glutamate/GABA Oxytocine … Superior temporal gyrus Brain volume Cell density, micro- columns, connectivity Fusiform face area

Rizzolatti & Gallese, 1992 Gelato Macaque aap Giacomo Rizzolatti Vittorio Gallese Steyaert PHL 2010

Single neuron recording Steyaert PHL 2010

Single neuron recording Steyaert PHL 2010

Spiegelneuronen (Mirror neurons, MNS) Motorische functie: vuren bij uitvoeren van handeling Functie in waarneming: vuren bij het zien uitvoeren van dezelfde handeling Dit tenminste bij doelgerichte handelingen (aap) Vuren ook als doel niet te zien is, maar uit context te begrijpen (verborgen object). Vuren ook bij geluid geassocieerd aan handeling. Steyaert PHL 2010

MNS bij de mens Steyaert PHL 2010

Handeling zien = handeling ‘denken’ Di Pellegrino G, Fadiga L, Fogassi L, Gallese V, Rizzolatti G (1992) Steyaert PHL 2010

MNS: volgende handeling voorbereiden Steyaert PHL 2010

Handeling waarnemen -> intentie begrijpen Steyaert PHL 2010

MNS: ook emotieherkenning Steyaert PHL 2010

Imitatie ? Steyaert PHL 2010

Meltzof & Moore, 1989 Steyaert PHL 2010

MNS en taalontwikkeling? Produceren van geluiden die aan handeling gekoppeld zijn, bvb mnym-mnym bij eten Horen van dit geluid zal via MNS bij ander individu de gedachte aan eten opwekken Rizzolatti, & Craighero, 2004 Steyaert PHL 2010

MNS & autism Abnormal Imitation-Related Cortical Activation Sequences in Asperger’s Syndrome Nishitani et al. 2004 Steyaert PHL 2010

MNS & autism Understanding emotions: MNS dysfunction in children with high functioning autism typical HFA Dapretto, M. et al. 2005 Steyaert PHL 2010

Diffusion tensor imaging: Steyaert J, OCA 2008

DTI bij ASS: Gestoorde connectiviteit Geschwind, D, 2007. Developmental disconnection in autism. Disconnection between cortical areas in the autisms can be heterogeneous and is represented by reduced size (illustrated by thinner lines) of certain callosal tracts (red) and frontotemporal connections (yellow). Overconnectivity (illustrated by thick green lines) between certain cortical areas might also lead to enhanced function in certain domains. At the level of local circuits (insets), the effects of disruption to long-range inputs can also be influenced by altered inhibitory input (blue broken lines), which is essential for the proper maturation and stabilization of connectivity. Steyaert J, OCA 2008

Genetica

Voorkomen van aandoening in families waar 1 patiënt bekend is Familiestudies : Voorkomen van aandoening in families waar 1 patiënt bekend is Voorkomen in bevolking Bv. Bij autisme is factor ± 50

Herhalingsrisico:

Tweelingstudies Eeneiig Twee-eiig Concordant = 8/9 Discordant = 1/9 01/21/100 Eeneiig Twee-eiig Concordant = 8/9 Discordant = 1/9 Concordant = 6/9 Discordant = 3/9 18

Niet te verklaren vanuit: Tweelingstudies bij ASS

Stoornissen in genetisch materiaal Chromosoomafwijkingen Monogeen Polygeen defecten ongelukkige combinatie van polymorfismen

Chromosoomafwijkingen Geslachtschromosomale afwijkingen: XYY, XXY, X0 Tientallen unieke translocaties, inversies, microdeleties. Deletiesyndromen die niet uniek zijn: VCFS (22q-) Smith-Magenis (17p-) ….

Monogeen Tubereuze sclerose Neurofibromatose-1 (ziekte van Von Recklinghausen) Fragiel-X syndroom Meer dan 200 verschillende genen in 1 of enkele individuen / families… Noot: bij dergelijke aandoeningen wel verhoogde prevalentie van A.S.S., maar groot % heeft geen A.S.S. !! (fenotypische heterogeniteit)

Polygeen defecten ongelukkige combinatie van polymorfe genen VRAAG = welke genen ???

Chromosoom16p-familie Heeft ASS, of trekken van ASS

16p-afwijking (±1% ASS-families ?) Drager 16p-deletie

Klassiek gedacht Allele frequency in gen. Pop. Common variant, common disorder Many genes together Additif effects Rare variant, rare disorder - major impact - single gene disorders Prevalence of disorder

Nieuwe visie Allele frequency in gen. Pop. Prevalence of disorder Common variant, common disorder Many genes together Additif effects Rare variant, common disorder - major impact - many different genes: genetic heterogeneity Prevalence of disorder

Welke genen zijn betrokken? Synaps-groei Synaps-functie Andere Bourgeron, T. 2009 Steyaert PHL 2010

(voorlopig moeilijk/niet aantoonbaar) genetica van ASS Enkelvoudig < > polygene (complexe) mechanisme polygeen (voorlopig moeilijk/niet aantoonbaar) enkelvoudig (circa 20%) Steyaert PHL 2010

Gen ^omgeving

Prevalentie ASS: Center for disease control & prevention 0.95% voor hele USA 0.40% Florida Arizona, 1.21% Florida 0.40%

Of is het zo ? Persico & Bourgeron, 2006

Toxines Prenataal : Landbouwpesticiden Luchtverontreiniging ? (NO2 ^ MET Receptor Tyrosine Kinase Gene) Roberts, EM et al 2007; McGovern, V 2007; Arndt, 2005, Int J Dev Neurosci Volk, H. et al. 2013

(virale) infecties Genetic predisposition to herpetic meningo-encephalitis in children: TOL3 gene^Herpes Simplex Casanova, 2010, Bull.Ac.Nat.Med..

Ook milieu alleen? Infecties Virale infecties tijdens zwangerschap of bij zuigeling ? (Libbey J, 2005) Mazelen, herpesvirussen, CMV, influenza, ….? Valproaat (Depakine) tijdens zwangerschap Absolute risk voor ASS: 4,4% (Christensen J., JAMA, 2013)

Vaccins & autisme Bevindingen: Hypothese: Daarentegen: Geen ! A) gecombineerde vaccins overbelasten het immuunsysteem B) mazelenvaccin leidt tot “leaky gut” C) thymerosal (kwikverbinding) is een toxisch bewaarmiddel in vaccins Daarentegen: Sommige levende virussen zijn erg schadelijk voor de hersenen. Mazelen leidt vaak tot complicaties

Milieufactoren: voeding Gluten ? (Bushara K., 2005) Bekend Gluten-enteropathie (coeliac disease) leidt tot diverse neuropediatrische / neuropsychiatrische symptomen Hypothese Ook lichte vormen van gluten-intolerantie? Mechanisme: gliadomorfines (<onvolledige verteerd gluten) hebben effect op hersenen Bij A.S.S. Invloed van gluten-vrij dieet op verbetering van auti-symptomen niet aangetoond op groepsniveau Wel verbetering bij aantal alleenstaande gevallen beschreven

Behandeling van autisme / A.S.S.

Geen “behandeling” naar herstel. Wel Voorspelbaar en duidelijk maken van de omgeving: bvb. TEACCH Stimulatie van ontwikkelingsgebieden: communicatie Sociale vaardigheden voorstellingsvermogen secundaire problemen vermijden

TEACCH ZIE http://www.teacch.com/ Structureren van ruimte & tijd Routines Vaste associaties

Stimuleren & leren Applied Behaviour Analysis (ABA) Bv. Early Intensive Behavioral Intervention (EIBI) Kleine gedragselementen worden bekrachtigd, in erg gestructureerde omgeving Naturalistische gedragsinterventies: Meer natuurlijke omgeving (klas, thuis) en langere interacties of gedrag met natuurlijke finaliteit wordt bekrachtigd.

Strategieën voor stimulatie van de communicatie: niet pratend Visuele ondersteuning pictogrammen foto’s scenario’s van onderzoeken voorbereiden Picture Exchange Communication System

Strategieën voor stimulatie van de communicatie: pratend Verbale ondersteuning van activiteiten bekrachtigen Aangepast taalgebruik geen dubbele betekenissen of figuurlijk taalgebruik opletten met grapjes aut. kind begrijpt alles letterlijk: opgelet met sommige uitspraken...

Rekening houden met beperkt voorstellingsvermogen Grote voorspelbaarheid: plannen en afspraken maken niet plots afwijken van plan routines inbouwen Plaatsen / procedures tonen, niet alleen over praten.

Begrijpen van gedragsproblemen Sociale Wederkerigheid, communicatie Theory Of mind Centrale coherentie overprikkelbaarheid Executieve functies Inflexibiliteit, stereotypieën

Behandelen van gedragsproblemen Antecedent interventies Bv. stimulus change procedures Consekwentie wijzigen Afleiden Bekrachtiging (pos., neg.) Let op: hoe duidelijk is de betekenis van de bekrachtiging? Extinctie (bvb negeren)

Medicatie A. Symptoomgericht: er is geen « medicatie voor autisme » wel voor angsten / druk gedrag / impulsiviteit / stereotypieën / automutilatie / ...

Antipsychotica Risperdal, Zyprexa, Solian, Orap, Dipiperon, Abilify, [Haldol]… Vooral dempend effect op gedrag, affect en cognitie Mogelijke bijwerkingen: sederend gewichtstoename Motorisch Stofwisseling (vetzuren, glucose/insuline) hormonaal

Antipsychotica Indicaties Psychose Overprikkelbaarheid Ernstige angst, anders niet te verminderen Tijdelijk: affect- en gedragsregulatie Opvolging Jaar 1: 3-maandelijks: gewicht, BMI, bloed (glucose, vetzuren), bloeddruk Daarna: jaarlijks deze onderzoeken

Anti-epileptica Antidepressiva meestal voor epilepsie maar ook stemmingsregulerend (Tegretol, Depakine…) Antidepressiva vooral SSRI ’s (Prozac, Seroxat…) bij depressie maar ook bij stereotypieën, dwanggedachten en -handelingen, automutilatie

Stimulantia (methylfenidaat) Ritaline, Concerta Bij ADHD bij A.S.S. Opgelet: aandachtsstoornissen bij A.S.S. is niet noodzakelijk ADHD !!! ASS+ADHD meer gevoelig voor sommige bijwerkingen: ??? Over-gefocust, emotionele labiliteit, somatische klachten… Contra-indicatie niet bij denkstoornissen / psychotische kenmerken

Andere ADHD-medicatie: atomoxetine Strattera (atomoxetine) Invloed op noradrenaline-systeem Werkt 24 / 7 Ander profiel van bijwerkingen dan methylfenidaat Effect vergelijkbaar met methylfenidaat