Virale luchtweginfecties bij kinderen Mark Wojciechowski Algemene Pediatrie

Respiratoire virussen RSV Human Metapneumovirus Parainfluenza virus Influenza virus Adenovirus Rhinovirus Coronavirus

“Cold” season September Rhinovirus Oktober – november Parainfluenza December – januari RSV December – maart Influenza Maart hMPV

van Woensel JBM et al., BMJ 2003; 327, 36-40 Viral lower respiratory tract infection in infants and young children

Classificatie volgens ziektebeeld Virus Frequent Minder frequent Rhinitis Rhinovirus Coronavirus RSV, PIV, Influenza Pharyngitis PIV (1, 3), EBV, HSV Adenovirus (1-7) Laryngitis, tracheitis PIV (1, 2) RSV, CMV Bronchitis PIV 3, RSV, influenza PIV 2 Bronchiolitis RSV, PIV 3, MPV Pneumonie RSV, influenza, PIV 3 Adenovirus

Respiratoir Syncytiaal Virus (RSV) RNA virus Paramyxovirus -> pneumoviridae G-glycoproteïne (aanhechting): bepaalt subtype (A of B) F-glycoproteïne (fusie): 16 epitopen

Epidemiologie

Epidemiologie Komt voor op elke leeftijd maar hoogste incidentie bij zuigelingen 50 – 70 % kinderen geïnfecteerd tijdens eerste levensjaar; 22 % aantasting lagere luchtwegen, 2% hospitalisatie Op 2 jaar zijn alle kinderen geïnfecteerd geweest (100% heeft aantoonbare antistoffen) Geen blijvende immuniteit: herinfectie bij oudere kinderen en volwassenen

Verspreiding van de infectie Mens -> mens Transmissie vooral door direct contact grote druppels en secreties, minder door fijne druppelinfectie In ziekenhuis: vooral door medewerkers verspreid door contact met gecontamineerde secreties en zelf-inoculatie in neus en conjunctiva Virus overleeft 30 – 60 minuten op de huid en verschillende uren (4 – 7) op gladde oppervlakken Incubatietijd 2 – 4 d

Verspreiding van de infectie Virus wordt gemiddeld gedurende 9 d (max. 4 wk) uitgescheiden door geïnfecteerde kinderen Maatregelen: ‘contactisolatie’ Handhygiëne met handalcohol, (handschoenen) Schort bij nauw contact Cohortisolatie en verpleging Masker, bril: ?

Ziektebeelden Luchtwegen: milde infectie van bovenste luchtwegen tot bronchiolitis en pneumonie Apnee bij jonge kinderen < 2 md Encefalopathie gekenmerkt door convulsies bij 1-8 % van de baby’s met bronchiolitis Atypische presentatie met koorts en rash

Hall NEJM 2001;344:1917

Bronchiolitis Prodromen: rhinorree, koorts, hoest Na +/- 2 d: tachypnee, tirage, wheezing, fijn krakende ronchi Verloop meestal gunstig met spontane verbetering na enkele dagen, ernstig verloop bij 1-2 % Bij 20-40 %: na genezing recidiverende wheezing

Bronchiolitis RX: Hyperinflatie Perihilair vlokkige infiltraten Atelectase of pneumonie

RSV : diagnose cultuur of detectie van het viraal antigeen op nasofarynx secreet staalafname : wash - methode of swab sensibiliteit : cultuur : gemiddeld 60 % antigeen detectie test : gemiddeld 87 % specificiteit : cultuur : 100 % antigeen detectie test : gemiddeld 96 %

Individuele verschillen in ernst van ziekte Verschillen in virulentie van de verschillende virus stammen? -> Neen Risicofactoren? Immunologische factoren? Genetische factoren?

Risicofactoren voor ernstige ziekte Leeftijd < 6 maanden Prematuriteit < 35 weken Aanwezigheid van significante hartafwijkingen of chronische longziekte Immunologisch probleem Op elke leeftijd: astma Ouderlingen in instellingen of met chronische longziekte Co-infectie met bacteriën of virussen

Immunologische factoren Verschillen in interleukine en interferon productie volgens de leeftijd Neonati meer IL4, minder IFNy Immuun gemedieerde inflammatie in de distale luchtwegen is groter bij jongere kinderen dan bij oudere en volwassenen

Genetische factoren Polymorfismen in surfactant A haplotypes Polymorfisme in genen voor IL4, IL4 receptor, IL8, IL10 HLA afhankelijke CD4 + T cel respons op peptides van het F en G proteïne

Behandeling Peilers: zuurstof, vochtondersteuning Bronchodilatatoren (beta-2 mimetica, adrenaline): geen evidentie voor gebruik bij milde gevallen; bij ernstige gevallen: proef gewettigd (een subgroep heeft astma en kan gunstig reageren) Steroïden: algemeen of via inhalatie: geen indicatie Ribavirine: geen duidelijke indicatie Kinesitherapie: geen invloed op het verloop van de ziekte

Preventie Vaccinatie: nog niet beschikbaar Passieve immunisatie RSV specifieke IVIG (respigam) Monoclonale antilichamen tegen F proteïne (palivizumab, synagis) IM Voorkeur 15 mgkg, 1 x per maand gedurende 5 maanden van november tot maart

Indicaties passieve immunisatie Neonaat geboren op 28 weken of < en leeftijd < 12 maanden op moment van RSV seizoen (november – maart) Neonaat geboren tussen 29 en 32 weken en leeftijd < 6 maanden op moment van RSV seizoen Kinderen tot de leeftijd van 2 jaren in geval van BPD en nood aan O2, corticoïden of diuretica op moment van RSV seizoen of in geval van hemodynamisch belangrijk hartgebrek Neonati geboren tussen 32 en 35 weken en leeftijd tot 6 md in geval van aanwezigheid van een risicofactor

Palivizumab Simpson S. et al. A systematic review of the effectiveness and cost-effectiveness of palivizumab in the prevention of RSV infection in infants at high risk. DARE database, doc. Nr. 277105, 2001 Reductie risico op hospitalisatie: 55% (95% CI 38-72) BPD 39% (95% CI 20-58) Prematuren 78 % (95% CI 66-90) Zeer duur: kost voor preventie van 1 hospitalisatie 43000 £

Humaan metapneumovirus (hMPV) Paramyxovirus  genus metapneumoviridae Identificatie in 2001 in NL Wereldwijd voorkomend Verschillende stammen, recurrente infectie mogelijk 25% van de kinderen tussen 6 en 12 maanden hebben antistoffen, 100% op 5 jaar

hMPV Von Linstow ML et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:578-84 374 kinderen met acute luchtweginfectie, 1999-2002 2.9 % hMPV 49.6 % RSV Klinische symptomen hMPV vergelijkbaar met RSV, maar milder Bij 66.7% van de hMPV was de diagnose astmatische bronchitis gesteld tegen 10.6% van de RSV

hMPV Boivin G et al. Emerging infectious diseases 2003; 9: 634-40 208 gehospitaliseerde kinderen < 3 jr: hMPV 12%, RSV 57%, influenza A 24% hMPV infectie: 68% bronchiolitis, 17 % pneumonie RSV infectie: 84 bronchiolitis, 25 % pneumonie INZO: 15% van de RSV en influenza A, 0% van de hMPV

hMPV Boivin G et al. Human metapneumovirus infections in hospitalized children. Emerging Infectious Dieseases 2003; 9: 634-40

hMPV - RSV RSV hMPV Incubatie 3-4 d Viral shedding 3-9 d ? Besmettelijkheid Hoog Transmissie Druppels Reservoir Mens Kalkoen?

hMPV - RSV RSV hMPV Seizoen nov - maart dec-april Eerste symptoom Neusloop - hoest Verloop Bronchitis, bronchiolitis, exacerbatie astma, pneumonie, croup Outcome Postbronchiolitis wheeze ?

Parainfluenza virus (PIV) Paramyxovirus  paramyxoviridae RNA genoom codeert voor 6 structurele proteïnes (NP, M, P, L, HN, F) 4 types gekend; PIV 1,2,3 zijn de belangrijkste ziekteverwekkers Belangrijke oorzaak van respiratoire infectie op alle leeftijden

Epidemiologie Wereldwijd Seizoengebonden voorkomen PIV1: herfst -> lente PIV3: lente -> herfst

Epidemiologie Frequentie van PIV 3 is het grootst bij jonge kinderen; op 2 jaar hebben 92% een infectie gehad Piekfrequentie PIV 1 en 2: bij kleuters Bij kleuters is PIV verantwoordelijk voor +/- 30% van de lage luchtweginfecties Geen blijvende immuniteit  herhaalde infecties

Verspreiding van de infectie Mens  mens (alhoewel ook dieren gastheer zijn) Transmissie eerder door grote druppels, contact en zelfinoculatie dan via aerosol PIV kan uren overleven in de omgeving Virus shedding: PIV 1: 4-7 dagen, kan tot 12 dagen PIV 3: 2-3 weken Incubatietijd 2-4 dagen

Ziektebeelden

Influenza Orthomyxovirus 3 majeure types: A: gastheer mens en verschillende diersoorten B: gastheer mens C: gastheer mens en varken Subtypes (A) bepaald door verschillende combinaties van neuraminidase (N1,N2) en hemagluttinine (H1,H2,H3) Gekenmerkt door ‘drift’ en ‘shift’

Influenza A shift 1933-1957: A/Puerto Rico/8/34 H1N1 1957-1967: A/Japan/305/57 H2N2 1968-1977: A/Hong-Kong/8/68 H3N2 1997- : A/USSR/90/77 H1N1

Influenza A: gastheren

Verspreiding van de infectie Infectie via grote druppels (direct en indirect contact), aërosol ? Virus shedding: vanaf 1 dag voor het ontstaan van de symptomen tot 1 week erna voor influenza A en 2 weken voor influenza B Incubatie 2-3 d (1-7) Immuniteit: na natuurlijke infectie met A type protectie gedurende +/- 4 jaar, met B type langer

Epidemiologie Wereldwijde epidemies, tijdens wintermaanden, die personen van elke leeftijd treffen Hoge morbiditeit en mortaliteit bij risicogroepen (ouderen, onderliggende ziekte: 750 – 2000/jr) en jonge kinderen (3.8/100000) Jonge kinderen worden eerst getroffen, secundaire spreiding naar volwassenen

Epidemiologie (Tekstboek Feighin, Pediatric Infectious Diseases)

Epidemiologie Principi N et al. Arch Dis Child 2004; 89: 1002-7 Prospectieve studie in 2001-2002 van 3771 kinderen (<14 jr) met infectie luchtwegen 9.3% (352) influenza + (A: 52%, B: 48%) 31%: < 2jr; 47%: 2-5jr; 22%: >5jr 13.6% van de ouders van kinderen met influenza infectie krijgt griep (7.9% in andere groep), 19.9% tegen 13.9% siblings Verder groter verlies aan werkdagen, schooldagen, meer gebruik van antibiotica

Kliniek Algemene symptomen: hoge koorts, anorexie, malaise, myalgie Respiratoire symptomen: hoest, wheezing, reutels, loopneus, keelpijn, conjunctivitis, heesheid, otitis Gastrointestinale symptomen: buikpijn, braken, diarree Trias hoest + hoofdpijn + faryngitis voorspelt influenza met gevoeligheid van 80% en specificiteit van 78 % (Friedman et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2004)

Verwikkelingen Meeste kans bij jonge kinderen, oude mensen, personen met onderliggende pathologie Infectie lagere luchtwegen Bronchiolitis, bronchitis Bacteriële pneumonie Virale pneumonie Otitis media Zenuwstelsel: encefalitis, meningitis, Guillain-Barré, Reye syndroom Myositis, myocarditis

Quach, C. et al. Pediatrics 2003;112:e197-e201 Proportion of previously healthy children admitted for influenza by age group Quach, C. et al. Pediatrics 2003;112:e197-e201 Copyright ©2003 American Academy of Pediatrics

Wang YH et al. Clinical characteristics of children with influenza A virus infection requiring hospitalization. J Microbiol Immunol Infect 2003; 36:111-6 84 gehospitaliseerd, leeftijd gem. 44 md (20d – 16jr) 53 infectie lagere luchtwegen 49/53 < 5 jr 33 bronchiolitis/bronchopneumonie, 17 pneumonie, 3 croup 26 dysfunctie CZS, meestal oudere kinderen 11 encefalopathie, 10 encefalitis, 2 meningitis, 1 psychose, 1 koortsstuipen, 1 ADEM Diarree: < 5 jr bij 18.4%, > 5 jr bij 8.4% Gemiddelde duur koorts 4.6d +/- 2.8 Gemiddelde duur hospitalisatie 7.4d +/- 5.7

Behandeling Symptomatisch Medicijnen? Bedrust Adequate hydratatie Paracetamol (geen aspirine!) Neus vrijhouden Medicijnen? Amantadine en Rimanantadine Neuraminidase inhibitoren: zanimivir en oseltamivir

Neuramindase inhibitoren

Neuraminidase inhibitoren Zanimivir (Relenza) Vanaf 7 jaar, moet geïnhaleerd worden 2 x 10 mg gedurende 5 dagen Verkorting duur symptomen met 1 d Oseltamivir (Tamiflu) Vanaf 1 jaar, wordt per os gegeven 2 mg/kg, 2 x per dag gedurend 5 dagen 26 % verkorting van duur symptomen, verminderde incidentie van otitis, minder antibioticagebruik Bijwerking: braken

Forrest plot: zanimivir in de behandeling van influenza + patiënten Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326:1235 Forrest plot: zanimivir in de behandeling van influenza + patiënten 1 RCT bij kinderen Reductie symptoomduur met 1 dag

Forrest plot: oseltamivir in de behandeling van influenza + patiënten Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326:1235 Forrest plot: oseltamivir in de behandeling van influenza + patiënten 1 RCT bij kinderen Reductie symptoomdur met 35,5 uren

Neuraminidase inhibitoren: resistentie M. Kiso et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364:759-65 50 kinderen met influenza A H3N2, behandeld met oseltamivir 18 % ontwikkelden resistentie Eerste resistente virussen werden op d 4 van de behandeling aangetroffen

Neuraminidase inhibitoren: indicatie in behandeling Geen duidelijke indicatie. Kinderen met ernstige ziekte of onderliggende pathologie? Moet binnen de 48 u na ontstaan van de ziekte begonnen worden Kostprijs: 28.21 € voor 1 verpakking (voldoende voor 5 d behandeling)

Preventie Vaccinatie: Neuraminidase inhibitoren In België: enkel geïnactiveerde IM vaccins Alfa-rix, mutagrip S, vaxigrip = split vaccin Influvac S = subunit vaccin In USA: ook levend geattenueerd vaccin, intranasaal Neuraminidase inhibitoren

Vaccinatie: indicatie (Hoge gezondheidsraad) Ten zeerste aanbevolen: personen met complicatierisico > 65 jaar Alle personen die in een instelling opgenomen zijn Alle patiënten vanaf 6 maanden die lijden aan een chronische onderliggende aandoening (ook gestabiliseerd) van longen, hart, lever, nieren, metabolisme, immuniteitsstoornissen Kinderen tussen 6 md en 18 jr die langdurige aspirinetherapie krijgen Personen die ziekte kunnen overdragen aan risicopersonen (medisch personeel, gezinsleden)

Vaccinatie Committee on Infectious Diseases. Recommendatiosn for Influenza Immunization of children. Pediatrics 2004; 113:1441-47 Uitbreiding van de indicatie tot alle kinderen van 6-24 maanden en hun verzorgers Bescherming van jonge kinderen Protectie van de volwassen bevolking (die door kinderen besmet worden)

Vaccinatie Gross PA et al. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1995;123:518-27 Preventie van ziekte respiratoire ziekte 56% Preventie van pneumonie 53% Preventie van hospitalisatie 48 % Preventie van mortaliteit 68% Demicheli V et al. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):CD001269 Vermindering van serologische bevestigde influenza (48-70%) Slechts geringe vermindering van klinische influenza (15-25%)

Reichert TA et al. The japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza. N Engl J Med 2001;344:889 Stop

Vaccinatie: effectiviteit bij kinderen < 24 md Maeda T et al. Failure of inactivated influenza A vaccine to protect healthy children aged 6-24 months. Pediatr Int 2004; 46:122-25 8/151 gevaccineerden tegen 14/157 niet gevaccineerden hadden influenza A Geen significante reductie van infectie (ARR 3.16%, NNT 31.7) Assessment of the effectiveness of the 2003-04 influenza vaccine among children and adults, Colorado, 2003. MMWR 2004;53:707-10 2140/5139 kinderen 6-23 md gevaccineerd Effectiviteit tegen klinische ‘influenza like illness: 25% Effectiviteit tegen pneumonie en influenza: 49%

Preventie: neuraminidase inhibitoren Geen trials bij kinderen Preventie met oseltamivir bij gezonde personen: 2 trials, inname gedurende 6 weken ARR: 4.53%, NNT: 22 Preventie met zanimivir bij gezonde personen: 1 trial, gedurende 4 weken ARR: 4.15%, NNT: 24 Postexposure prophylaxis in gezin Oseltamivir ged. 7 d: 1 trial; ARR 6.5%, NNT 15 Zanimivir ged.10d: 1 trials; ARR 7.28%, NNT 14

Preventie: besluit Vaccinatie: volgens richtlijnen van hoge gezondheidsraad Aanvullende studies nodig bij kinderen 6-24 md: Effectiviteit voor kinderen? Effectiviteit voor bevolking? Neuraminidase inhibitoren: geen routine indicatie voor preventie bij kinderen