Farmacologische en Chirurgische Ovulatie-inductie Koen Clasen CRG UZ Antwerpen Preventie van meerlingzwangerschap na non-IVF behandeling

Inleiding Ovulatie-inductie Dus: anovulatie oligo-amenorrhoe Niet: ovariële (hyper)stimulatie ovulation enhancement superovulatie Doel: monofolliculaire ovulatie “zo natuurlijk mogelijk”

Overzicht (Niet Farmacologisch) Niet (Geslachts) Hormonaal * Dopamine-agonisten * Hypoglykemiërende Farmaca * Schildkliermodulatoren * Corticosteroïden Hormonaal * Anti-oestrogenen * Gonadotrofines * Gonadotrofine Releasing Hormoon Agonisten en Antagonisten Chirurgisch

Evidence Cochrane Library/Database (Recente) Literatuur Richtlijn Ovulatie-inductie VVOG/VWRG

Dopamine-agonisten Igv Hyperprolactinemie Goede diagnosestelling met MRI Geen adenoom: enkel Dopamine-agonist Micro-adenoom: Dopamine-agonist Controle PRL/6m Controle MRI/2j Macro-adenoom: Dopamine-agonist tot 1j normaal PRL Controle PRL/3m Controle MRI zo ↑ PRL

Metformine (Glucophage®) Cochrane database: Insulin-sensitising drugs for PCO (12/2002) 15x RCT met 13x RCT Metformin (543 patiënten) a) Metformin vs Placebo Ovulatie: O.R.= 3.88 C.I.= 2.25-6.69 p<0.0001 Pregn.R.: O.R.= 2.76 C.I.= 0.85-8.98 p=0.09 b) Metformin + CC vs CC + Placebo Ovulatie: O.R.= 4.41 C.I.= 2.37-8.22 p<0.0001 Pregn.R.: O.R.= 4.40 C.I.= 1.96-9.85 p=0.0003 Comment: Effective treatment for anovulation in PCOS Safety?

Metformin Medline 1. Lord et al, BMJ 327, 2003. 13x RCT, 543 patiënten = Cochrane Review, maar… Metformin + CC vs CC + Placebo a) CC-Resistentie (2x RCT): Ovulatie: O.R.= 9.34 C.I.= 3.97-21.97 p=0.00001 b) Geen CC-Resistentie (1x RCT): Ovulatie: O.R.= 1.90 C.I.= 0.77-4.70 p=1.17

Metformin Medline 2. Costello & Eden, Fertil.Steril. 79 (1), 2003. Review and meta-analysis on 30 trials (12x RCT) “Limited data on predominantly obese PCO…” “…insufficient data to make any conclusion on the effect of Metformin on FSH ovulatio induction…” 3. Cibula, Hum.Reprod. 19 (4), 2004. Debate on confounding factors “Many interventional studies assume a state of insulin resistance in all patients. However, the evidence is based on small samples that are often insufficient to adjust for significant confounding factors. Moreover, several studies have not confirmed differences in insulin sensitivity between women with PCO and healthy controls, especially in non-obese patients.

Metformin Practisch: * Goede indicatiestelling met diagnose van “Insuline-resistentie” * Start 425 mg/d x 7 tot 14d * Langzaam opdrijven tot max. 2.55 g/d * Tot 4-6 maand voor ovulatoire cykli! Neveneffecten! Vnl. gastro-intestinaal Nut bij obesitas (zonder PCO)?

Clomifeencitraat Cochrane database: 1. Oral vs Injectable therapy for unexplained infertility (8/2001) 5x RCT, 231 patiënten - hCG: geen verschil + hCG: Pregn.R.: O.R.= 0.41 C.I.= 0.17-0.80 Comment: insufficient data 2. CC for O.I. in oligo-amenorrhoea (2/96) 4x RCT/ cross over design CC vs Placebo: Ovulatie: O.R.= 6.82 C.I.= 3.92-11.85 zo 50-250 mg/d Pregn.R.: O.R.= 3.41 C.I.= 4.23-9.48 Comment: Effective method of inducing ovulation and improving fertility.

Clomifeencitraat Medline: 1. Eijkemans, et al, Hum.Reprod. 18 (11), 2003. 240 patiënten 57 resistent 183 ovulatoir 112 zwanger: 98 doorgaande 1-lingen 4 2-lingen 2. Imani, et al, Fertil.Steril., 77 (1), 2002. CC only in WHO II, 50-150 mg/d x 5d 259 patiënten 98x life birth (38% cumul./patiënt en 58%/ovulat.pte)

Clomifeencitraat Practisch: * 1° cyklus: 50 mg/d x 5d (d3-7) * zo anovulatoir: + 50 mg/d/cyklus tot max 150 mg/d * zo overstimulatie: 25 mg/d * zo anovulatoir na 3 cykli: stop * zo geen conceptie na 6 cykli: stop Belang van monitoring!, cfr. Infra Ovulatietriggering (5.000 E hCG) op follikelgrootte en E2 spiegels, niet op endometriumdikte.

FSH, urinair of recombinant Cochrane Database: 1. Recombinant vs Urinary (7/2000). 4x RCT Geen verschil qua: ovulation/pregnancy/miscarriage/ multiple pregnancy rates en OHSS 2. Gonadotropin ovulation induction in PCO (5/2000) 14x RCT Trends: (u-FSH vs hMG: OHSS: O.R.= 0.20 C.I.= 0.08-0.46) + GnRH-a: OHSS: O.R.= 3.15 C.I.= 1.48-6.70) Comment: Tentative results

FSH Medline: 1. Christin-Maitre & Hugues, Hum.Reprod. 18 (8), 2003. 83 patiënten, 155 cykli Step-up vs Step-down.

FSH Medline: 2. Eijkemans, et al, Hum.Reprod. 18 (11), 2003. 84 patiënten, step down, failed CC or CC-resistance 44 zwanger: 36 1-lingen 4 2-lingen 1 3-ling 1 4-ling. 3. Dickey, Fertil.Steril. 75 (1), 2001. Triplets and higher order multiple pregnancies x3 if: <35y, E2>= 1000 pg/ml and/or >= 6 foll. >= 12 mm

FSH Practisch: *Low-dose, Step-up *Start: 0.5-1 ampulle/d vanaf d3 x 5-7d *Respons = follikel >10 mm: dosis idem tot ovulatie *Zo geen respons: + 0.5-1 ampulle/ 3-4d tot respons *Ovulatie Trigger (5.000 E hCG) zo dominante foll. >17mm, endometrium >8 mm en geen overstimulatie. * Zo overstimulatie (cfr. Supra: >2 foll. >= 15mm en/of >5 foll. >= 12mm en/of E2 >= 1000 pg/ml): 1. Cancel = stop FSH, geen hCG en coitusverbod; 2. Coasting = verminderen of stop FSH, event. hCG zo voldaan aan criteria; 3. Follikelreductie = max. 2 foll. >15mm overhouden; 4. Escape IVF. * Stop na 4-6 cykli.

HRF Cochrane database: Pulsatile GnRH in PCO (8/2003) 4x RCT, 4x verschillend protocol Comment: Too small and too short follow-up. Medline: Enkel cohort-studies. 1. Gill, et al, J.Clin.Endocrinol.Metab. 86 (6), 2001. Pulsatile GnRH in PCO, 41 patiënten, 144 cykli Ovulation R.: 46% Pregnancy R. (cumulatief): 40% zo ovulatoir Ovulatoir zo: lagere BMI en nuchtere insuline spiegels hoger baseline FSH

HRF Medline: 2. Filicori, et al, J.Clin.Endocrinol.Metab. 79 (4), 1994. 292 patiënten, 600 cykli Heterogene populatie, wisselend schema Overall: 75% ovulatoire cykli 105 zwangerschappen = 18%/cyklus 23%/ovulatie 4% multiple pregnancy rate Inverse relatie gewicht en insulinespiegels met ovulatie- en zwangerschapskans; LH en Testosteronespiegels met ovulatiekans; Grootste slaagkans bij Hypogonadotropisme en Multifolliculaire ovaria.

HRF Practisch: “7 dagen concept” (Tramedico) *Fixed puls 0.024 ml per 90’ (= 2.688 ml/week) *Oplossing: 1-10 ampullen van 500 μg/ladingscartouche van 5 ml = puls 4-40 μg *Vuistregel: <60 kg: start 2 ampullen (= 8 μg/puls) >60 kg: start 3 ampullen (= 12 μg/puls) Comments: *iv of sc: eigen voorkeur arts/patient indruk: iv geeft betere/consistentere respons *Ovulatietrigger? Meeste reports = 5.000 E hCG op “mature follikel” (cfr. Supra) *Luteale faze: eigen voorkeur arts/patiënt Pomp laten doorlopen of stoppen hCG (3 x 1.500 E) of Progesteron

Heelkundige Ovulatie-inductie = laparoscopische versie van wigresectie = ovariële drilling of Laparoscopic Ovarian Drilling (LOD) Cochrane Database: LOD in CC-resistant PCO vs Gonadotropins (8/2001) 6x RCT Pooled Pregn.R.: O.R.= 1.27 C.I.= 0.77-1.98 4x LOD vs Gonadotropins: Multiple Pr.R.: O.R.= 0.16 C.I.= 0.03-0.98 Miscarriage R.: O.R.= 0.61 C.I.= 0.17-2.16 Comment: Insufficient evidence for difference in pregn. rates Considerable reduction in multiple pregnancy rates after LOD.

LOD Medline: Bayram, et al, BMJ 328, 2004. LOD bij CC-resistente PCO + CC + r-FSH vs r-FSH 168 patiënten

LOD Techniek: *Beperkte energie: bipolair ipv monopolair Ultrasoon * Kleine, loodrechte gaatjes, door kapsel tot in stroma * 5-10 puncties, evenredig verdeeld over ovarieel oppervlak Commentaar: *Bewezen nut bij (obese) CC-resistente PCO *Juiste plaats? *(Biochemisch/echografisch) effect tot 9j P.O. aantoonbaar (Hum.Reprod. 17 (11), 2002.)

Besluit (Voorstel tot) algoritme: 1. Oorzakelijke behandeling, inclusief HRF 2. Clomifeencitraat (step up = 50 mg/d/cyklus) 3. FSH (low dose, step-up) Medline: Van Santbrink & Fauser, Hum.Reprod. 18 (12), 2003. 220 patiënten, WHO II. 1. CC: 77% ovulatoire cykli 47% zw./patiënt (61% zo ovulatoir) Cumulat. Singleton Life Birth Rate = 41% Cumulat. Multiple Life Birth Rate = 2% 2. R-FSH: 82% ovulatoire cykli 56% zw./patiënt Cumulat. Singleton Life Birth rate = 43% Cumulat. Multiple Life Birth Rate = 5% Overall = Cumulat. Singleton Life Birth Rate = 71%

Besluit Algoritme zo Obees/Pco/Insuline Resistent: 1. Metformine + Dieet + … 2. Clomifeencitraat 3. LOD 4. Clomifeencitraat 5. FSH HRF?