Richtlijnen voor het vaststellen van werkplekgrenswaarden voor stoffen met weinig gegevens Wil ten Berge NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

ECETOC Scientific Committee H. Greim, Duitse MAK-commissie C. Money, ExxonMobile B. van Ravenzwaay, BASF G. Swaen Dow Chemical NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

ECETOC TF members W. ten Berge (Chairman) DSM/Consultant N. Banduhn Henkel D. Caldwell JNJCorus J. Dobbie (part-time) Innovene P. Dollenmeier Ciba Specialty Chemicals A. Flückiger F. Hoffmann-La Roche M. Haag-Grönlund AstraZeneca R. Jäckh BASF M. Newell Bayer CropScience J. Rombouts (part-time) Janssen Pharmaceutica H. Vrijhof (Secretary) ECETOC NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Achtergronden REACH vraagt om gezondheidskundige grenswaarde voor alle te registreren stoffen Afleiden MAC-waarde alleen mogelijk in geval van uitgebreide dataset. Veel stoffen hebben geen uitgebreide data set Enige consistentie in de afleiding van MAC-waarden is gewenst Rekening te houden met beschikbare gegevens en de daarbij behorende onzekerheden. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Voor wie is advies bedoeld? Opstellers van de TGD voor REACH, die de afleiding van MAC-waarden aanbevelen Industrievertegenwoordigers, die betrokken zijn bij de discussie over de inhoud van de TGD NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Doelstellingen Overzicht van bestaande methodes, waarover consensus bestaat Aanbeveling van simpele methodes als een nieuw voorbeeld voor het opstellen van grenswaarden Wetenschappelijke onderbouwing NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Twee categoriën van stoffen Data rijke stoffen Voldoende gegevens voor afleiden MAC of OEL (Europese SCOEL 1999) REACH Annex VIII t/m X (> 10 ton per jaar) Data arme stoffen Beperkte of geen experimentele toxicologische gegevens Reach Annex VII NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

MAC voor “data rijke” stoffen Bestaande methodes hebben betrekking op enkelvoudige stoffen of simpele mengsels Gebaseerd op hoogste waargenomen dosis zonder nadelig effect Veiligheidsfactoren (RIP 3.2 TGD) Interspecies Allometrische schaal (x2.5) Intraspecies Beroep (5) AlgBev (10) Blootstellingsduur 28 dagen – levenslang (6) 90 dagen – levenslang (2) NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Grenswaarde voor “data arme” stoffen REACH minimum set van gegevens (Annex VII) Huid- en oogirritatie in vitro Huidsensibilisatie Bacteriële genmutatie in vitro Maar? Wat te doen met acute toxiciteitsgegevens? NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Grenswaarde-afleiding data arme stoffen Europese gevaarsetikettering LD50 en log(Kow) via maximaal te verdragen levenslange dosis naar MAC LC50 rat 4 uur, relatie met MAC-waarde Kwantitatieve relatie tussen slijmvlies irritatie en de octanol/lucht verdelingscoefficient Structuur en verwaarloosbare dosis (TTC) Op basis van structuur van stof met bekende toxiciteit NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Stoffen met MAC, gevaarscategorie Op grond van EU-gevaarsaanduidingen (R-zinnen) stoffen met MAC onderverdeeld in 5 gevaarscategoriën Onderscheid in dampen en vaste stoffen Wijde verdeling van MAC-waarden binnen een gevaarscategorie 10-percentielwaarde van MAC binnen gevaarscategorie als voorlopige grenswaarde NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Aanbevolen grenswaarde (10 perc) Gevaars-categorie Dampen/ gassen Vaste stoffen Zeer gering 18 ppm 3,1 mg/m3 Gering 2,4 ppm 1,2 mg/m3 Matig 0,31 ppm 0,16 mg/m3 Hoog 0,018 ppm 0,020 mg/m3 NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Statistiek van LD50s/LC50s in de RTECS Parameterverhouding Aantal Rekenkundig gemiddelde LD50 muis ip/or 5937 0,32 LD50 rat ip/or 2461 0,29 LD50 muis/rat ip 3179 0,98 LD50 muis/rat or 5027 0,85 LC50 muis/rat 256 0,66 NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Afleiding van grenswaarde uit LD50 en LogKow MTD uit 315 NTP-carcinogeniteits onderzoeken LD50 uit RTECS LogKow uit Episuit 3.12 Regressie voor 58% verklaard Geschatte MTD is 5 percentiel Onzekerheidsfactor 10 voor MTD Interspeciesfactor 4 en interspeciesfactor 3 NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Afleiding grenswaarde uit LC50 4 uur rat LC50 afkomstig uit RTECS MAC-waarden afkomstig van UK of NL (laagste waarde) 98 data sets Regressie voor 68% verklaard De 5 percentiel van de schatting is de aanbevolen grenswaarde. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Grenswaarde en Alarie RD50 Alleen van toepassing in afwezigheid van systemische toxiciteit RD50 is inhalatoire concentratie waarbij de ademfrequentie in de muis met 50% afneemt Parameters als dimensieloze log(Henry) en log(Kow) voorspellen RD50 75 data sets Regressie voor 75 % verklaard Structuurvergelijking en/of 5 percentielschatting NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Verwaarloosbare dosis (TTC) Threshold of Toxicological Concern Gekoppeld aan structuren van natuurlijke voedselcontaminanten en additieven Structuur wijst toe aan Cramer Klasse I, II of III (met 1800, 540 en 90 microgram/pers/dag als TTC) TTC alleen bruikbaar als maat voor grens-waarde, als deze waarde met een factor 100 vergroot wordt. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Resultaat voor 10 stoffen Substance OEL (mg/m3) Existing Hazard banding MTD LD50 LC50 RD50 TTC Acrylic acid 5.9 0.92 6.7 4.7 80 5.4 Aniline 1 0.069 3.2 5.2 100 0.9 sec-Butanol 450 7.2 16 52 860 18 p-tert-Butylphenol 0.5 0.16 11 7.1 6.1 Caprolactam 10 1.2 7.8 6.0 0.9 / 18 Cyclohexanone 25 9.5 8.3 13 1000 Ethylenediamine 0.044 6.5 70 Glutaraldehyde 0.25 0.074 1.7 0.12 87 Isoprene 5.7 0.05 7.9 160 7500 Melamine 3.1 17 4.2 0.038 NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Evaluatie op basis van 10 stoffen MAC op basis van R-zinnen onnodig conservatief voor systemisch en lokaal effect LD50 en Kow redelijk voor systemisch effect LC50 systemisch en lokaal verrassend goed met missers door bv huidsensibilisatie RD50 niet goed te beoordelen met deze stoffen Verwaarloosbare dosis (TTC) alleen bruikbaar, als TTC met een factor 100 vergroot wordt. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Aanbeveling 1 Identificeer stof Welke gegevens beschikbaar Naam CAS-nummer Welke gegevens beschikbaar Molecuul structuur Huid- en oogirritatie Huidsensibilisatie Ames test Acute toxiciteit NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Aanbeveling 2 Pas methode 1 tot 6 toe rekeninghoudend met locale of systemische effecten Bepaal gevaarscategorie op basis van R-zinnen MTD uit LD50 en LogKow LC50 TTC RD50 Vergelijk structuur NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

Aanbeveling 3 Integreer de resultaten Selecteer de laagste grenswaarde zonder gebruik te maken van de R-zinnen Vergelijk deze laagste grenswaarde met die op basis van R-zinnen Stel een voorlopige grenswaarde vast NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007