1. recognition 2. incision 3. excision 4. repolymerization SERIE 2 A T

1. recognition 2. incision 3. excision 4. repolymerization 5. ligation SERIE 2

types of DNA damage induced by physical and chemical agents A G G A base- pairing T C C T UV Replicative stress X-rays chemicals dimer or adduct interstrand crosslink intrastrand crosslink double-strand break single-strand break abasic site DNA-protein crosslink mismatch SERIE 2

X-rays-induced DNA damage X-rays causes breaks in the DNA backbone and base deletions A T G C Double strand break (DSB) Repaired by end-joining or homologous recombination SERIE 2

DSB repair by end-joining 1. Cleaning ends T A T A A T G C A T G C C C A C A T G C A T G C G G G SERIE 2

DSB repair by end-joining 1. Cleaning ends A T G C 2. Base removal SERIE 2

DSB repair by end-joining 1. Cleaning ends 2. Base removal T A T A A T G C A T G C C C C A T G C A T G C G G G 3. End-end joining SERIE 2

DSB repair by end-joining 1. Cleaning ends 2. Base removal 3. End-end joining A T G C G C T A Non-homologous, non-conservative repair with base loss (mutation) SERIE 2

DSB repair by homologous recombination SERIE 2

DSB repair by homologous recombination Alignment of DNA from homologous chromosome SERIE 2

DSB repair by homologous recombination Invasion into intact homologue and subsequent (semi) conservative repair SERIE 2

stabiele, reciproke translocatie dicentrisch chromosoom + fragment reparatie intacte chromosomen straling stabiele, reciproke translocatie reparatie fout dicentrisch chromosoom + fragment geen reparatie fragment SERIE 2

Clinical consequences of Defects in DSB repair Ataxia Telangiectasia * elevated cancer risk * early ageing * hypersensitive to radiotherapy SERIE 2

Biologische gevolgen van straling: terminologie Change: Niet noodzakelijk schadelijke verandering Damage: Nadelige verandering (schade) in cellen/weefsels Harm: Klinisch waarneembare schade in individuen (somatisch) of hun nageslacht (genetisch) Detriment: Complex van zaken waarin waarschijnlijkheid en ernst van schade en de tijd waarin de schade tot uitdrukking komt worden gecombineerd SERIE 2

Biologische effecten van straling: categorien Cellulair: interfase celdood (functie verlies van cellen) mitotische delingsdood mutatie transformatie Weefsels: Vroege effecten: a) verlies van biochemische functie van interfase cellen b) onvoldoende aanvulling van nieuwe cellen uit stamcellen (sneldelende weefsels) Late effecten: a) verder verlies functionele cellen b) onvoldoende aanvulling van nieuwe cellen uit stamcellen (langzaam weefsels) c) ontstaan van kanker (somatisch) d) genetische effecten (gonaden) SERIE 2

Biologische effecten van straling: categorien 100% 50% 0% Stochastische effecten Deterministische effecten drempelwaarde a b c geabsorbeerde dosis Variatie in gevoeligheid tussen individuen SERIE 2

SERIE 2

Deterministische effecten SERIE 2

X-rays 15 MeV electronen α-rays toenemende LET SERIE 2

2 mGy/min 9 mGy/min 16 mGy/min 30 mGy/min 110 mGy/min SERIE 2

Deterministische effecten ~ waarschijnlijkheid = 1 cataract 0<p<1 ~ ~ ~ waarschijnlijkheid = 0 SERIE 2

Deterministische effecten SERIE 2

Deterministische effecten SERIE 2

Stochastische effecten Kanker Genetische effecten Stochastische effecten Kanker: meerstapsproces 1. Initiatie van mutaties in DNA van groeigenen (oncogenen) en checkpoint en DNA reparatiegenen (tumorsuppressor genen) 2. Promotie van mutaties door verminderde immunologische reacties Ioniserende straling behoort tot inititatoren SERIE 2

Stochastische effecten SERIE 2

Stochastische effecten Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers: 1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten 2. Longkanker bij uranium mijnwerkers 3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium) 4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan overige vormen van kanker leukemie SERIE 2

Stochastische effecten Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers: 1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten 2. Longkanker bij uranium mijnwerkers 3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium) 4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan overige vormen van kanker leukemie SERIE 2

Stochastische effecten Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers: 1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten 2. Longkanker bij uranium mijnwerkers 3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium) 4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan overige vormen van kanker leukemie SERIE 2

Stochastische effecten Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers: 1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten 2. Longkanker bij uranium mijnwerkers 3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium) 4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan overige vormen van kanker leukemie SERIE 2

Stochastische effecten Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers: 1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten 2. Longkanker bij uranium mijnwerkers 3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium) 4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan 5. Schildklierkanker bij kinderen bij Tsernobyl Aantal gevallen van schildklierkanker bij kinderen in Belarus SERIE 2

Stochastische effecten Risico getallen gebaseerd op extrapolatie van gegevens met intermediaire doses bij mensen (stralingsongelukken) op extrapolatie van gegevens uit dierexperimenten (muizen, apen) 1. Extra kans op kanker: 0.05/Sv 2. Extra kans op genetische effecten: 0.002-0.0011/Sv 3. Extra kans op jeugdkanker bij prenatale blootstelling: 0.03/Sv SERIE 2

Stralingsbelasting en -risico’s Dosislimieten (ICRP, EURATOM, Besluit Stralenbescherming Kernenergiewet) Radiologisch werkers: bij blootstelling van het gehele lichaam: was 50 mSv per jaar: is 20mSv/jaar (100 mSv/5jaar met max 50mSv/jaar) bij blootstelling van de ooglens: 150 mSv per jaar bij blootstelling van huid, handen, onderarmen, voeten en enkels: 500 mSv per jaar bij bestraling van een gedeelte van het lichaam dient, onverminderd het bovenvermelde, het effectief dosisequivalent 50 mSv per jaar niet te worden overschreden. Maximaal toelaatbare doses factor 10 lager voor niet-radiologisch werkers SERIE 2

SERIE 2

SERIE 2

SERIE 2

Syndromen & weefselfalen na RT damaged DNA no or faulty repair DETERMINISTISCH (hoge doses) STOCHASTISCH early effects long-term effects mutations interference with somatic cells germ cells cancer inherited diseases - transcription - replication - cell division cell death Syndromen & weefselfalen na RT SERIE 2