Voeding & Darmgezondheid: Theorie en praktijk Nieuwe inzichten in ontstaan coloncarcinoom: genetische en leefstijl factoren Donderdag 6 december 2007 de Reehorst in Ede Fokko M Nagengast, MDL-arts Afdeling MDL-ziekten UMCN Nijmegen

Indeling voordracht Epidemiologie coloncarcinoom Incidentie Trends Erfelijk coloncarcinoom Indeling HNPCC en Lynch syndroom Preventie en behandeling erfelijk coloncarcinoom Leefstijl factoren en erfelijk coloncarcinoom HNPCC meest voorkomende vorm van erfelijke dikke darmkanker Screening van HNPCC-patiënten geeft een enorme reductie in mortaliteit MSI buiten klin gen niet declarabel!!!! Nu dus alleen via KG MSI bepaling! Verschil MSI-immuno: 1 plaats: gendefect info, MSI andere info! Nog niet gestandaardiseerd bij pathologie, nog teveel variatie in interpretatie.

Epidemiologie Incidentie van het colon carcinoom in Nederland is 0.5/1000 of te wel 50/100.000 personen per jaar Binnen de totale sterfte aan kanker komt het colon carcinoom op de tweede plaats In Nederland overlijden 4400 mensen per jaar aan colon carcinoom (5 jrs overleving gemiddeld 55%) Het levenslange risico op het krijgen van een colon carcinoom is 4 a 5%

Leeftijd gerelateerd incidentie source: Netherlands Cancer Registry

Trends in incidentie source: Netherlands Cancer Registry

Wereldwijde incidentie Er is er een sterke geografische variatie in de incidentie van het colon carcinoom In de VS en West-Europa is er een hoge incidentie In Azië en Afrika een lage incidentie Waarschijnlijk zijn leefstijl factoren, zoals overgewicht, voeding en beweging, hiervoor verantwoordelijk

Wereldwijde incidentie Er is er een sterke geografische variatie in de incidentie van het colon carcinoom In de VS en West-Europa is er een hoge incidentie In Azië en Afrika een lage incidentie Waarschijnlijk zijn leefstijl factoren, zoals overgewicht, voeding en beweging, hiervoor verantwoordelijk

Familie geschiedenis erfelijk darmkanker

Adenoom-Carcinoom Sequentie normale mucosa adenoom ernstige dysplasia kanker 2-5 jr 5-15 jr

Erfelijk colorectaal carcinoom (CRC) 20% heeft een positieve familieanamnese 2-5% HNPCC: circa 400 per jaar

Coloncarcinoom verdeling Lynch: Cancer 2004 ;100: 1

Risico op dikke darmkanker Gemiddelde bevolking 3-4 % Eén 1ste graads familielid 6 % Eén 1ste gr en één 2de familielid 8 % Eén 1ste gr familielid < 45 jr 10 % Twee 1ste graads familieleden 7 % Overheersende (dominant) erfelijke aanleg 50 % Gen drager 70-90 % Gemodificeerd naar Lovett

HNPCC: Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer Pathologist University of Michigan Arch Int Med 1913 Heredity with reference to carcinoma Oncologist University of Creighton Nebraska Arch Int Med 1966 Hereditary factors in cancer: study in two large midwestern kindreds

Historische Naamgeving HNPCC Nieuwe naamgeving: Lynch syndrome: hereditair DNA mismatch repair (MMR) deficientie syndroom

HNPCC : nieuwe benaming Lynch syndroom : Families en of patienten met erfelijke mutaties in het DNA Reparatie systeem (MMR) leidend tot een sterk verhoogd risico op darmkanker dus : genetische afwijking in een van de MMR genen MMR = MisMatch Repair (C Richard Boland Familial Cancer 2005)

Met dank aan….

I

Familie geschiedenis erfelijk darmkanker (I)

Familie geschiedenis erfelijk darmkanker (II)

Detectie HNPCC = Lynch syndroom Via familie anamnese stamboom onderzoek Via patient met coloncarcinoom tumor analyse door patholoog mbv specifieke kenmerken in de tumor Met name bij patienten < 50 jr

Voorbeeld stamboom onderzoek (1984) Twee families met HNPCC uit Brabant en Achterhoek

DNA reparatie - MisMatch Repair systeem

Controle dikke darm bij Lynch syndroom

Endoscopie Colo(no)scopie Voordeel : gehele darm te zien in kleur, hapjes (biopsie) voor weefselonderzoek, poliepen geheel te verwijderen Nadeel : forse belasting, risico bloeding en gaatje darm (perforatie) ; nare darmspoeling!! Toepassing: controle colon op poliepen en kanker

Controleschema Lynch syndroom Autosomaal dominante overerving Coloscopie (start leeftijd 20-25 jaar) Evt chromo-endoscopie indigokarmijn (mogelijk kleine poliepjes beter te vinden) Gendragerschap Bij poliepvrije dikke darm : 2-jaarlijks Indien adenomen : 1-jaarlijks (pm: evt dikke darm verwijdering) Geen gendragerschap: geen controle Indien kanker : dikke darm ¾ eruit = subtotale colectomie 6 6 20 6

Leefstijl I

Leefstijl II

World Cancer Research Fund/AICR - 2007 Systematic literature review Qualitative and quantitative “Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: a Global Perspective” 7 centers: > 7000 epidemiologic studies case-control cohort intervention AN UPDATE

WCRF/AICR expert report main conclusions Evidence Decreases risk No relationship Increases risk Convincing Physical activity Vegetables Probable Red meat Alcohol Possible NSP/Fibre Starch Carotenoids Calcium Selenium Fish High BMI, Height, Frequency eating, Sugar, Total fat, Saturated/animal fat, Processed meat, Eggs, Heavily cooked meat Insufficient Resistant starch, Vit C, Vit D, Vit E, Folate, Methionine, Cereals, Coffee Iron

Positive family history, beef intake and CRC risk Le Marchand, JNCI monograph, 1999

Positive family history, folic acid intake & CRC risk Fuchs et al, Cancer Epidemiol Biomark Prev 2002

Leefstijl en dikke darmkanker in HNPCC Research Project Wageningen University, STOET= Foundation of Hereditary Tumours and Nijmegen University, The Netherlands] 73 bekende & 175 zeer suspecte MMR gendragers Patient-controle onderzoek 145 ooit darmkanker of poliepen 103 nooit darmkanker of poliepen Voeding en leefstijl vragenlijst Leefstijl vragenlijst roken, medicijnen, medische geschiedenis, kindertal, lichamelijke activiteit & familie geschiedenis van dikke darmkanker Medische statussen aantal colonoscopieen, darmkanker en poliepen, aantal bezoeken Diergaarde et al., 2007 Clin Gastroenterol Hepatol

Leefstijl en darmkanker in HNPCC families 2.4 (1.1-5.3)* OR ca/ad = Relatieve risico 0.4 (0.2-0.9)* 0.5 (0.2-1.0)* 1.0 *Adjusted for: age at last colonoscopy, sex, total energy intake, carrier status & cigarette smoking Fruit consumption (High/low intake) Fiber intake (High/low intake) Smoking (current/never) Diergaarde et al., 2007 Clin Gastroenterol Hepatol

Roken en darmkanker risico soort mutatie Mutation type OR (95%CI) hMLH1 (n=50) Smoking (Ever vs never) 1.9 (0.4-8.0)* hMSH2 (n=28) 5.1 (0.5-52.0)* * Adjusted for age at last colonoscopy & sex Botma et al., preliminary results

Conclusies dit onderzoek Risico op dikke darm kanker bij HNPCC patienten lijkt mede door roken verder te worden verhoogd

Samenvatting : “take home messages” Coloncarcinoom veroorzaakt door erfelijke aanleg wordt veelal verklaard door een mutatie in een DNA-MMR gen = DNA reparatie gen Deze vorm van coloncarcinoom heet nu Lynch syndroom Voeding en leefstijl kan wel degelijk ook in deze erfelijke vorn van darmkanker een rol spelen Aanpassen leefstijl en/of voedingspatroon lijkt de moeite waard, zelfs in het geval van erfelijke vormen van darmkanker !! (stoppen met roken, gezond eten..)

VRAGEN? Dank voor uw aandacht!

Supplemental folic acid & colorectal adenoma recurrence: placebo-controlled, randomized intervention n=1,021 men and women with previous adenomas Folic acid was associated with higher risks of having 3 or more adenomas and of noncolorectal cancers. Incidence proportion of recurrent adenomas (%) RR=1.67 (1.00-2.80) Cole et al, JAMA 2007