Cervixcarcinoom met uitsterven bedreigd? Dr. Jacqueline Louwers Gynaecoloog i.o. VUmc

Conflict of interest GlaxoSmithKline Sanofi Pasteur MSD DySISmedical

Programma Cervixcarcinoom Vaccinatie Digitale colposcopie hrHPV testen en self-sampling Toekomstperspectief

Cervixcarcinoom De 5 meest voorkomende soorten kanker bij vrouwen (wereldwijd) Borst 1.383.500 Darm/Rectum 570.100 Baarmoederhals 529.800 Long 513.600 Maag 349.000 Parkin DM, Global Cancer Statistics 2011

Overgangsgebied is gevoelig voor infectie Slijmvormend (cilinder) aan binnenkant Laagjes (plaveisel) aan buitenkant

Plaveiselepitheel Cilinderepitheel Squamocolumnar junction

Cervixcarcinoom

Cervixcarcinoom

Langdurige infecties kunnen leiden tot het ontstaan van afwijkende cellen Baarmoederhalskanker maanden jaren Tijd 10 – 15 jaar Slijmvlies van baarmoederhals

DS-092

Cervixcarcinoom Het cervixcarcinoom ontstaat door een persisterende infectie met het hoog risico humaan papillomavirus (hrHPV) Walboomers et al. 1999

Cervixcarcinoom Verschillende types HPV Dede (tree man) Cutaan Humaan Papillomavirus

Cervixcarcinoom hrHPV Zeer besmettelijk en komt veel voor Huid – huid contact is voldoende Gaat meestal vanzelf over Gemiddeld 8 – 14 mnd tot klaring

Cervixcarcinoom 10% van de infecties persisteert na 2 jr hrHPV 16 en 18 veroorzaken de meeste gevallen van cervixcarcinoom Na infectie geen bescherming tegen nieuwe infecties hrHPV is seksueel overdraagbaar

Cervixcarcinoom Condooms verlagen de kans op besmetting, maar voorkomen deze niet volledig Cervixcarcinoom is een zeldzame complicatie van een infectie die vrijwel iedereen oploopt

Cervixcarcinoom Primaire preventie Secundaire preventie hrHPV vaccinatie Secundaire preventie Bevolkingsonderzoek – hrHPV testen Self-sampling Digitale colposcopie Tumormarkers

Vaccinatie

Vaccinatie Kans op typespecifieke HPV-infecties (%) 92 / 5360 19 / 1492 37 / 5384 16 / 1565 43 / 5459 11 / 1490 Seropositieve en seronegatieve vrouwen hebben vergelijkbare kans op HPV-infecties Viscidi et al. CEBP, 2004; Carter et al. JID, 2000

Vaccinatie Antistofniveau Tijd na start vaccinatie Na vaccinatie >10x hoger Antistofniveau Natuurlijke infectie Controle groep 7 mnd 2 jaar 3 jaar  Tijd na start vaccinatie Viscidi et al. CEBP, 2004 Carter et al. JID, 2000 Harper. Therapy.2008

Vaccinatie Sinds medio 2009 HPV vaccin opgenomen in RVP Eerst inhaal vaccinatie meisjes 13-16 jr Sinds september 2009 alle meisjes van 12 jaar

Vaccinatie RIVM: vaccinatiegraad in Nederland 2011

Vaccinatie

Vaccinatie

Vaccinatie In het vaccin alleen een leeg viraal kapsel, bestaande uit L1 kapseleitwitten

Vaccinatie Vaccinatie induceert serum antilichamen Deze transuderen van serum naar epitheel Antilichamen neutraliseren het virus en voorkomen infectie Definitie van transsudatie Transsudatie is het proces waarbij antilichamen uit het bloed migreren naar het slijmvlies van de cervix. In de illustratie is ook de neutralisatie van het virus gevisualiseerd. Blood Cervical epithelium Bloed Cervixeptiheel Plasmacellen Illustraties, Florence Gendrre Schwarz et al. Gyn Onc.2008;110:S1-10. Schwarz et al. Vaccine.2009;27:581-7.

Vaccinatie Verhouding antistoffen serum/ vaginaal secreet Antistoffen tegen HPV 16 Antistoffen tegen HPV 18 Schwarz et al. Vaccine.2009

Vaccinatie Effectiviteit Vaccin (n = 7788) Controle (n = 7838) CIN 2 / CIN 3 HPV 16 / 18 20 100 % CIN 2/3 is een surrogaatmarker voor de effectiviteit Meer dan 10 jaar tot ontstaan baarmoederhalskanker Niet ethisch Paavonen et al. Lancet 2007

Vaccinatie TVC-naïeve populatie, groot fase III-onderzoek Vaccin (n = 5466) Controle (n = 5452) Effect % 95% CI p-value Colposcopie verwijzingen 672 933 29,0 21,6–35,8 < 0,0001 Cervix-excisie procedures 43 143 70,2 57,8–79,3 TVC-naïeve populatie, groot fase III-onderzoek Gegevens: totaal aantal, ongeacht HPV-type Lehtinen M, et al. Lancet Oncol. 2011

Vaccinatie ~70% ~20%

Vaccinatie Event Vaccin (%) Placebo (%) Pijn 16.3 4.4 Roodheid > 50mm 1.2 0.1 Zwelling > 50 mm 2.4 0.5 Gewrichtspijn 1.0 0.7 Moeheid 4.1 3.2 Koorts > 39ºC 0.6 0.3 Spierpijn 4.6 1.5 Paavonen J. et al. Lancet 2007

Vaccinatie Twee vaccins op de markt Bivalente vaccin Cervarix (GSK) hrHPV 16 en 18 Quadrivalente vaccin Gardasil (SP MSD) hrHPV 16 en 18 én lrHPV 6 en 11 In RVP: Bivalente vaccin

Vaccinatie Bivalente vaccin Quadrivalente vaccin PBNA = pseudovirion based neutralisation assay Bivalente vaccin Quadrivalente vaccin Einstein MH, et al. Human Vaccines 2011

Vaccinatie hrHPV 16 hrHPV 18 Einstein MH, et al. Human Vaccines 2011

Digitale colposcopie

Digitale colposcopie Colposcoop: Soort microscoop die gebruikt wordt om de cervix te onderzoeken, na het aanbrengen van azijnzuur, op afwijkingen

DS-098

Digitale colposcopie Dynamic Spectral Imaging (DSI) - (DySIS, DySISmedical) Spectroscoop Meet objectief de mate van azijnzuur witheid

DS-098

Digitale colposcopie Gevalideerd in drie colposcopie klinieken in Nederland VUmc Amsterdam Reiner de Graaf ziekenhuis – Voorburg Sint Antonius ziekenhuis - Nieuwengein

Digitale colposcopie Vrouwen van 18 jaar of ouder Verwezen voor colposcopie Geen eerdere behandeling van de cervix Niet zwanger Geen radiatie kleine bekken

Digitale colposcopie DSI colposcopie werd vergeleken met reguliere (video)colposcopie

N/LG = Normaal/ laag-gradig HG = Hoog gradig ATP cohort ITT cohort CIN0-1 CIN2+ Total DSI Predictie N/LG 75 18 93 92 38 130 Predictie HG 22 68 90 39 70 109 Totaal 97 86 183 131 108 239 Reguliere colposcopie 82 121 107 52 159 15 47 62 24 56 80 DSI en reguliere colposcopie gecombineerd 67 10 77 104 30 76 106 49 135 N/LG = Normaal/ laag-gradig HG = Hoog gradig Louwers JA et al., BJOG 2008

Digitale colposcopie P = 0.00063 P = 0.0393 n Sensitiviteit (95% CI) Specificiteit PPV1 NPV2 According to protocol (ATP) cohort DSI 183 79 (70-88) 77 (69-86) 76 (67-84) 81 (73-89) Reguliere colposcopie 55 (44-65) 85 (77-92) 76 (65-86) 68 (59-76) DSI en reguliere colposcopie gecombineerd 88 (82-95) 69 (60-78) 72 (63-80) 87 (80-95) Intention to treat (ITT) cohort 242 65 (56-74) 70 (62-78) 64 (55-73) 71 (63-79) 52 (42-61) 82 (76-89) 70 (60-80) 68 (61-75) 80 (72-87) 63 (54-71) 63 (55-71) 79 (72-87) P = 0.00063 P = 0.0393 1) Positive predictive value, 2) Negative predictive value, 3) asymptotic McNemar test

Digitale colposcopie NICE guideline NICE guideline, august 2012

hrHPV en self-sampling

hrHPV en self-sampling Bevolkingsonderzoek Elke 5 jaar - tussen de 30 en 60 jaar ‘Klassieke’ uitstrijkje Opkomst: ca 70% Helft van de gevallen van cervixcarcinoom in de niet gescreende groep

hrHPV en self-sampling Mei 2011: Advies gezondheidsraad

hrHPV en self-sampling Een hrHPV test is veel gevoeliger voor het opsporen van cervixcarcinoom dan het uitstrijkje Na een negatieve hrHPV test is de kans op cervixcarcinoom aanzienlijk kleiner dan na een normaal uitstrijkje hrHPV test is wel minder specifiek

hrHPV en self-sampling De thuistest biedt vrouwen de mogelijkheid om thuis materiaal af te nemen voor een hrHPV test

hrHPV en self-sampling Net zo nauwkeurig als een klinisch afgenomen test voor detectie CIN Vrouwen prefereren thuistest boven een uitstrijkje Vooral nuttig bij vrouwen die niet deelnemen aan het BVO Snijders PJF et al. Int J Cancer 2013

hrHPV en self-sampling Andere tumormarkers kunnen ook in het materiaal bepaald worden Methyleringsmarkers TERC gain Viral load P16 Etc.

Toekomstperspectief In een gevaccineerde populatie neemt de incidentie van cervixcarcinoom af met ca 70-80%, maar CIN maar met ca 20-40% Slimme colposcopie technieken maken betere opsporing van premaligne afwijkingen mogelijk

Toekomstperspectief Door in het BVO te testen op hrHPV wordt de opsporing verbeterd Do-it-yourself thuistest maakt testen makkelijk Naast hrHPV ook andere tumormarkers mogelijk

Toekomstperspectief Sterft het cervixcarcinoom uit?  waarschijnlijk niet maar, de incidentie gaat omlaag en de afwijkingen worden eerder en makkelijker opgespoord