“Toxines van kwallen en zeeanemonen (Cnidaria): een ‘zee’ van moleculen geschikt voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen” Prof. Dr. Jan Tytgat Laboratorium Toxicologie (K.U.Leuven) Prijs Dr. E. Delcroix 2007 – 11 april 2008, Oostende

Giftige dieren: ‘vriend of vijand?’

Gifklieren, venomen en toxines Lewis, R.J. & Garcia, M.L. (2003)

Phylum: Cnidaria (neteldieren) Mariene organismen “Cnidos” = “stekend iets”, netel (nematocyst) Eén van de grootste phyla van mariene dieren (> 7600 species) Ongelooflijk verschillend in voorkomen

Klassen Anthozoa (zeeanemonen) Hydrozoa (Portugees oorlogsschip) Scyphozoa (kwallen) meest voorkomend Cubozoa (zeewespen) meest toxisch

Twee fenotypes (voorkomen) MEDUSA POLIEP kwal zeeanemoon

Nematocyst Globulair of eivormige capsule met draadachtig steekapparaat Voor verdediging en aanval (prooi) Millioenen in de tentakels van een kwal Triggers: chemische stimuli of fysisch contact Voorzien van toxische moleculen

Intoxicaties Geschat aantal jaarlijkse slachtoffers STEKEN (‘encounters’) VSA 500,000 (Physalia physalis) Australië 20,000+ Zuid-Afrika 20,000+ FATALITEITEN VSA 100’s Australië 63 (Chironex fleckeri) wereldwijd 1000’s

Intoxicaties

Lokale effecten ACUUT Brandende pijn Oedeem Contactdermatitis Urticaria Necrose CHRONISCH Spasmen Gangreen Hyperpigmentatie Lidtekens Atrofie

Systemische effecten Nausea Braken Brochospasmen Hypertensieve crises Cardiale arrhythmie Respiratoire insufficiëntie Acuut pulmonair oedeem

Preventie en EHBO Materiaal Inactivatie van de intakte nematocysten Anti-netelpakken Anti-netelnetten Inactivatie van de intakte nematocysten OK: azijn en droog zand NIET OK: alcohol of zoetwater VERMIJD beweging Pijnbestrijding Hete douche, urine (!) Pijnstillers (?)

Symptomatologie in mariene intoxicaties: Hedendaagse limitaties Zeer weinig is geweten over de toxines en hun effecten Moeilijk om een effectieve therapie te ontwikkelen Slechts ‘case study’ gebaseerde behandeling beschikbaar Symptomatologie in mariene intoxicaties: Rol van TRPV1

De Standaard (27 juli 2006)

Het Laatste Nieuws (31 juli 2006) De Morgen (8 aug. 2006)

TRPV1: Transient Receptor Potential Capsaicine Receptor Vanilloid Receptor (VR1)

TRPV familie

TRPV1 en pijn Na+ PAIN of the nocicptive nerve terminals PAIN

Methodologie: Xenopus laevis oocyten moleculaire biologie electrofysiologie

Methodologie: Xenopus laevis oocyten moleculaire biologie electrofysiologie cDNA (TRPV1) mRNA injectie proteïnesynthese ‘voltage clamp’

Cyanea capillata gele haarkwal (Lion’s mane jellyfish)

Cyanea capillata (kwal) venoom alleen venoom met capsaïcine

Chironex fleckeri zeewesp (box jellyfish)

C. fleckeri venom alone venom with capsaicine confidential

Carybdea alata zeewesp (box jellyfish)

venom with capsaicine C. alata venom alone confidential

Physalia physalis Portugees oorlogsschip (Portuguese Man-Of-War)

venom alone P. physalis venom with capsaicine confidential

Werkingsmechanisme?

Cyanea capillata met anandamide

Buthus martensi Karsch

BmK venoom met capsaïcine

Ciguatera visintoxicatie & neurotoxische schelpdierintoxicaties Toxische mariene dinoflagellaten Polyether verbindingen (gambierol, brevetoxin, …) Consumptie van rifvis en schaaldieren met toxines gastrointestinale en neurologische stoornissen = ‘Food chain disease’ Precies werkingsmechanisme = ongekend! Geen effectieve behandeling beschikbaar

Zeeanemoon toxine: gigantoxin I

Werkingsmechanisme?

Werkingsmechanisme: complex! Szallasi, A. et al. (2006)

In vivo studies i.s.m. PRD, J&J, Beerse

Het Laatste Nieuws (1 aug. 2006)

Conclusie Werkingsmechanisme van Cnidaria intoxicaties ? TRPV1 modulatie Behandeling via modulatie! Blokker Activator Inhibitie Desensitizatie Patent PCT/BE2007/000056

De Tijd (9 aug. 2006)

Gazet van Antwerpen (29 juli 2006) Mens & Molecule (27 sept. 2006)

Toekomst: Cnidaria venoom? Venoomsamenstelling verder ontrafelen Werkingsmechanismes toxines blijven ontrafelen Blijvende zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen Cytolysines:- vernietigen het cytoskelet van cellen - vormen poriën - verhogen membraanpermeabiliteit v.d. cel Neurotoxines: - modulering van activiteit van ionen kanalen (Na, K) - invloed op actiepotentialen - invloed op vrijzetting van neurotransmittoren Insecticiden: - modulering van activiteit van Na kanalen in insecten

Verwantschap: Cnidaria, Crustacea en Hexapoda

Dank U wel!