Een ernstige metformine intoxicatie M. Olde Bekkink & A. Esselink AIOS Interne geneeskunde 12 april 2013

Casus – 43 jarige patiënte RvO/ Metformine intoxicatie Voorgeschiedenis Diabetes mellitus type 2 Nefrolithiasis Medicatie Metformine 3 dd 850 mg Gliclazide 1 dd 80 mg . 2

Anamnese Om 15.00 uur ingenomen: 80 tabletten metformine 850 mg 10 tabletten gliclazide 80 mg 2 tabletten oxazepam 10 mg Om 18.00 aangetroffen door familie, na sms van patiënte aan schoonzus 3 3

Eerste presentatie op SEH Binnenkomst om 19.00 uur, 4 uur na inname medicatie Algemene indruk: patiënte is suf, misselijk en braakt A: Vrij, Sat 100% O2- B: AF 21/min, VAG bdz C: RR 145/90, pols 94/min. ECG: SR 108/min, nl geleiding. D: E3M6V4, PEARL E: Bleke vrouw, temp 37.2

Laboratorium Anion gap?

Laboratorium Anion gap = Na - Cl + HCO3- = 141- 103 -11= 27  High anion gap metabole acidose  lactaat acidose

Behandeling lactaatacidose? Vullen? Start actieve kool? Laxeren magnesiumoxide? Dialyse? 7

Werking metformine *www.medshape.org 8

Farmacokinetiek metformine Absorptie Onvolledig Biologische beschikbaarheid: 40-60% Tmax Na 1-3 uur T1/2 1,5 - 6,5 uur Vd 60-1950 L 9

Farmacokinetiek metformine (2) Eliminatie Klaring gemiddeld 450-540 ml/min 90% binnen 24 uur Nierinsufficiëntie: verlenging T1/2 ~ afname kreatinineklaring Geen binding aan plasmaeiwitten of uitscheiding door lever of gal *1. Monografie metformine. www.toxicologie.org. 10

Metformine & lactaatacidose Verminderde klaring -Remming lactaatomzetting in de lever (gluconeogenese)  stijging lactaatconcentratie * Howlett HC et al. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug saf. 1999;489-503. 11 11

Metformine & lactaatacidose (2) Verhoogde aanmaak  Remt mitochondrial respiratory chain complex 1 in de darm  Niet-oxidatieve glucosestofwisseling in de darm & lokale vorming van lactaat stijgen  verhoogd aanbod lactaat aan de lever via de vena portae1 Predisponerende factoren: -leverlijden -nierinsufficiëntie -sepsis -cardiopulmonale aandoeningen *1. Spiller HA. Management of antidiabetic medications in overdose. Drug Saf. 1998;19:411-24. 2. Howlett HC et al. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug saf. 1999;489-503. 12

Klinisch beeld metformine intoxicatie Geen duidelijke relatie met spiegel Geen antidotum Kliniek metformine intoxicatie Buikpijn Misselijkheid Braken Diarree Bewustszijnsdaling Agitatie Bradycardie Tachycardie Tachypnoe Visusstoornissen * Monografie metformine. www.toxicologie.org. *. Salpeter S et al. Risk of fatal and non-fatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus (cochrane review) Cochrane database Syst Rev 2010; (1) : CD002967. 13

Hoe deze intoxicatie te behandelen? Doelen? Verminderen absorptie metformine Metformine klaring vergroten Lactaatacidose opheffen 12/31/201807-03-2008 Marleen Olde BekkinkM de Wijs, D Yakar, J Plato, J Bromm , E Duran en M Olde Bekkink

Eliminatie lactaat Renaal -Vrije filtratie - Nagenoeg volledige resorptie - Excretie via de nier < 2% Hepatogeen *Vorming glucose *Vorming alanine *Opname in mitochondria Lactaat Pyruvaat *Bellomo R, Bench-to-bedside review: lactate and the kidney. Crit care 2002 15

Behandeling Algemeen Bewaken vitale functies/hemodynamiek Hypoglycemie  glucose 50% oplossing Absorptievermindering Actieve kool Darmlavage (gereguleerde afgifte tabletten) Eliminatieversnelling Hemodialyse  68-170 ml/min CVVH  50 ml/min 16

* Monografie metformine. www.toxicologie.org. Behandeling (2) Correctie pH pH > 7.1 geen actie pH < 7.1 natriumbic 8.4% overwegen Spiegel bepaling Niet routinematig Behandeling op geleide van lacaat en kliniek Observatie Tenminste 8 uur* * Monografie metformine. www.toxicologie.org. 17

Klaring metformine 450ml/min 450ml/min 450ml/min + CVVH + Hemodialyse Netto klaring 450 ml/min 500 ml/min 600 ml/min T1/2 3 uur 2 uur 45 min 2 uur 15 min 18

Terug naar de casus Behandeling Opname IC Start actieve kool Start CVVH (bicarbonaat) 19

Beloop Start CVVH Start dialyse 20

Beloop 21

Take home messages Metformine veroorzaakt lactaatacidose, ook zonder predisponerende factoren Prognose van metformine intoxicatie is over het algemeen goed Kliniek: misselijk, braken en diarree Behandeling Actieve kool Bij nierinsufficiёntie  hemodialyse Bij ernstige lactaatacidose overweeg hemodialyse 22

Vragen? 23