PK/PD in obesitas PPN nascholing 12-05-2018 Cornelis Smit Ziekenhuisapotheker – onderzoeker

Waarom onderzoek naar PK in obesitas? Phase I: human volunteers Phase II: small group of strictly selected patients Phase III: larger group of strictly selected patients with inclusion criteria on: Renal function Hepatic function Age Body weight etc Eerst iets over het onderzoek van Catherijne (2 dia’s)

Phase I: human volunteers Iets over ons zelf Phase I: human volunteers Phase II: small group of strictly selected patients Phase III: larger group of strictly selected patients with inclusion criteria on: Renal function Hepatic function Age Body weight etc

? Fase 1/2/3 studies Real world populations

Onderzoeksgroep van Professor Knibbe Quantitative clinical pharmacology ‘Systems approach’ Biological system specific information For predictions of other drugs that are metabolised through the same pathway MODEL Individualized dosing guidelines for specific drugs

Stap terug: farmacokinetiek en farmacodynamiek (PK en PD) Wat doet het lichaam met het farmacon? Farmacokinetiek Wat doet het farmacon met het organisme? Algemeen verhaal over PK/PD Farmacodynamiek (Werking op receptor: ‘gevoeligheid’) |

Absorptie Metabolisme ADME Eliminatie Distributie

ADME ADME bij kinderen kan afwijken van ADME bij volwassenen! ADME kan veranderen in het geval van een intoxicatie! |

2 belangrijke PK-parameters Verdelingsvolume (Vd) Vd = drijft piek concentraties en tijd tot steady state, kan worden berekend uit de Cmax CL = drijft AUC/blootstelling Combinatie: halfwaardetijd Klaring (CL)

Effect toedieningsvorm op farmacokinetiek |

Het verloop van de plasma concentratie in de tijd na meermalige orale toediening Duur tot steady state afhankelik van verdelingsvolume: bv oplaaddosering geven! |

Metabolisme Door lever (niet alle geneesmiddelen) CYP enzymen Activiteit verschillend per persoon |

Metabolisme |

Metabolisme Hier ites over first pass metabolisme |

Uitscheiding Door nieren Nierfunctie status belangrijk voor deel van de geneesmiddelen Nierfunctie afhankelijk van.. Ziekte Leeftijd Etcetera |

Farmacodynamiek Effect geneesmiddel op het orgaan Agonist of antagonist Tijdelijk of permanent |

Wat veranderd er in ADME in obesitas? Fysiologische veranderingen: Vetweefsel neemt toe Hartminuutvolume neemt toe Leverdoorbloeding neemt toe? Levergrootte neemt toe Nierfunctie neemt toe? Maar: obesitas geeft ook risico op nier en leverproefstoornissen!

Wat veranderd er in ADME in obesitas? Hier zou ik zeggen: de invloed op elke parameter is erg complex. Sommige weten we vrij goed, anderen vrij slecht. Smit et al 2017 submitted

Obesitas en Vd Vancomycine Jain et al 2008 CPT Lipofiel neemt toe, hydrofiel niet/minder: klopt dus niet altijd! Jain et al 2008 CPT

Dus, PK anders in Obesitas Lastig voorspelbaar Complexer dan we dachten! (zie bv Vd) En hoe zit het dan met de PD?

PD in obesitas Veel OSAS (obstructief slaapaneu syndroom), longvolumes -> pas op met sedativa (benzodiazepines/opiaten) -> Dergelijke bijwerkingen komen misschien vaker voor bij obesen Echter nog te weinig onderzoek! Infectie outcome voor veel infecties slechter bij obesen (echter bij sepsis juist beter -> obesity paradox) Slechter onderzocht! Obesitas paradox: door adipokines supressie immuunsysteem waardoor antibiotica minder effectief zijn/outcome vanuit infecties slechter. Echter bij bv zeer ernstige infecties zoals sepsis juist te heftige reactie immuunsysteem, wat minder is bij obesen en daardoor outcome hierbij lijkt beter te zijn in sommige studies.

Bariatrische ingrepen Maagband Roux-en-Y gastric bypass Sleeve gastrectomy

Fysiologische veranderingen na een bariatrische ingreep   Sleeve/ maagband Gastric bypass Verminderd menging van voedsel met verteringssappen ✓ Minder blootstelling maagenzymen Verhoogde pH in maag Verminderde opname dunne darm Verminderde functie geneesmiddeltransporters Minder blootstelling galzouten en enterohepatische kringloop Daling verdelingsvolume (Vd)

Dumping syndrome Early: 10-30 minuten na de maaltijd Onverteerd voedsel direct in het duodenum/jejunum Reactie: verhoogde vrijmaking intestinale hormonen Door hoge osmose ontrekking van vocht uit bloedvaten Symptomen: zweten, diarrhee, duizeligheid Late: 1-3 uur na de maaltijd Hoge insulinespiegel door dumping van suikers -> reactieve hypoglycemie Symptomen: zweten, duizeligheid, hongergevoel, tachycardie

PK/PD na een bariatrische ingreep Kleine maag, met hogere pH -> desintegratie/dissolutie veranderd Voorbeeld: NSAID’s lossen beter op bij hoge pH -> groter risico op bijwerkingen (ulcera) Absorptie van geneesmiddelen verminderd Inname met veel water lastig (bisfosfonaten) Vertraagde afgifte: Kortere verblijftijd in maagdarmkanaal, dus in sommige gevallen minder goed werkzaam? Daling van verdelingsvolume door afname gewicht Metabolisme, CYP-enzymen in de darmwand? Levergrootte na bariatrie? PD: met name antidiabetica (minder insulineresistentie) en antihypertensiva

Een voorbeeld - posaconazol Gesquire 2016

Implicaties voor interpretatie bijwerkingen PK: Hoe was gedoseerd? Was er misschien doorgedoseerd op TBW terwijl dit niet zou moeten? Sprake van verminderde nierfunctie? Leverproefstoornissen? Mogelijk hogere biologische beschikbaarheid bij orale middelen? PD: Kan de obese patiënt mogelijk gevoeliger zijn voor de bijwerking? AH depressie bij sederende middelen Verminderde werking van bv antibiotica (kan ook PK zijn!)PD:

Implicaties voor interpretatie bijwerkingen Bariatrische chirurgie: PK: Veranderde absorptie/biologische beschikbaarheid van veel middelen! Met name vermindering: denk aan toedieningsvorm (uiteenvaltijd tablet) PD: Hogere gevoeligheid bijwerkingen op GI-tracht NSAID’s Alendroninezuur Maar ook andere bijwerkingen mogelijk gevoeliger: Oxycodon? Vitamine gebrek door PPI’s (bv oorzaak anemie) Magnesiumdeficientie?

Conclusie PK/PD kan veranderen onder invloed van obesitas en bariatrische chirurgie Van belang om dit altijd mee te nemen in beoordeling bijwerking! Maar: hoe obesitas / bariatrie precies een rol speelt is veelal nog niet zo onderzocht

Dank u Vragen? c.smit1@antoniusziekenhuis.nl