Behandelen van maligne pijn Deel 2 Martine De Laat Niek vervaeck

Literatuur www.pallialine.nl:richtlijn pijn in palliatieve zorg 2010 www.pallialine.be : richtlijn pijn in palliatieve zorg 2013 Richtlijn ‘pijn bij kanker’ KCE, 2013 Oxford Pain Management Library Neuropatic Pain. Edited: M. Bennett Cancer–related Bone Pain. Edited: A. Davies Cancer-related Breakthrough Pain. Edited: A. Davies Opioids in Cancer Pain. Edited: K. Forbes

Kankerpijn: risico op refractaire pijn Neuropathische pijn Doorbraakpijn Botpijn Viscerale pijn

Pijn: definitie IASP Maligne pijn meestal gemengd nociceptief/neuropathisch Nociceptief: Pijn die ontstaat door activatie van pijnbanen meestal t.g.v. weefselletsel Neuropathisch: Pijn die ontstaat door aantasting of dysfunctie van het zenuwgeleidingsweefsel: zenuw, ruggenmerg, hersenen Pijnstimulus is niet noodzakelijk

Mechanisme Nociceptief (somatisch/visceraal), neuropathisch, meestal gemengd Resultaat van: Lokaal massa effect (inflammatie, compressie, ischemie, oedeem) Behandeling (chirurgie, radiotherapie, chemotherapie) Paraneoplastische fenomenen (perifere neuropathie obv anti-Hu en Yo antineurale antilichamen) Geassocieerde aandoeningen (herpes reactivatie, osteoporose, langdurige immobiliteit)

Mechanisme Het onderbreken van nociceptieve transmissie op één of meerdere punten tussen periferie en cortex om adequate analgesie te krijgen

Pijnfysiologie als dynamisch fenomeen Transductie is het fenomeen waarbij een electrisch signaal ontstaat in de pijnvezel. Transmissie is het voorgeleiden van de pijnprikkel in het zenuwstelsel. Modulatie zijn de mechanismen die de pijnprikkel beinvloeden. (dynamisch systeem). Rol van de dalende inhiberende banen Perceptie is het centrale verwerkingsproces dat aanleiding geeft tot de pijnervaring. Plasticiteit: het zenuwstelsel kan zich in die mate aanpassen dat het een pijnprikkel kan versterken=hyperalgesie- sensitisatie of afzwakken =analgesie

Neuropatische pijn

Pijntypes en reactie op opioïden Opioïd-responsief Nociceptieve pijn weke delen pijn ++++ lymfoedeem pijn +++ viscerale pijn +++ botpijn ++ spierpijn ++ Niet-nociceptieve pijn neuropathische pijn + intracraniele overdruk + psychogene pijn 0 spirituele pijn 0 Kankerpijn is gemengde pijn acuut en chronisch : acuut behandelen op het moment dat het zich voordoet : doorbraakpijn met snelwerkende vorm (spuit of siroop), chronische component behandelen met langwerkend preparaat en preventief, voordat de pijn er is Bij de nociceptieve pijn en neuropathische pijn moet men zeker de getoonde types eruit halen omdat die juist minder goed reageren op opiaten. Alleen soft tissue en viscerale pijn reageren goed op morfine Ook bedacht zijn dat niet alle pijn afkomstig is van de kanker : denk aan oesofagitis, angor, arthrose, anale fissuur, mucositis mond

Neuropatische pijn identificeren Neuropatische pijn wordt vaak miskend bij kanker Lokalisatie van tumor of metastasen (compressie, invasie) of tgv van behandeling Neuropatische pijn bij 30%- 40% van de patiënten, meestal gemengd nociceptief/neuropatisch, 10% zuiver neuropatisch Intense pijn, hoge VAS score,nooit volledige pijnstilling Minder reactie op klassieke behandeling met opioïden Mogelijks specifieke symptomen maar vaak onduidelijke relatie tussen symptomen en oorzaken van pijn

Neuropathische pijn Symptomen Maar vaak aspecifieke symptomen Allodynie: pijn veroorzaakt door niet pijnlijke stimulus Hyperalgesie: verhoogde pijnreactie op pijnlijke stimulus Dysesthesie: onaangenaam abnormale gewaarwording, spontaan of uitgelokt Sensibiliteitsstoornissen t.h.v. dermatoom (bij perifeer letsel) Motorische zwakte Maar vaak aspecifieke symptomen Prognostisch ongunstige factor : ‘poor opioid responsiveness. = diagnostisch middel

Behandeling van neuropathische pijn: opioïden Neuropatische pijn is minder opioïdgevoelig. Opioïden hebben wel degelijk zin. Geen voordeel van een specifiek opioïd Vaak nood aan hogere dosis dus meer risico op bijwerkingen en/of toxiciteit (plafondeffect) Het opdrijven verloopt dus bij voorkeur traag met een goede follow up van effect en bijwerkingen, Maximaliseer behandeling van bijwerkingen Combineer met co-analgetica

Opioïden bij neuropatische pijn Oxycodone / Hydromorfine, Geen aangetoond voordeel bij neuropatische pijn Buprenorfine Partiële µ agonist, ĸ en d- antagonist, zuivere µ agonist in klinische dosis Geen aangetoond voordeel bij neuropatische pijn vergeleken met morfine* Fentanyl Geen aangetoond voordeel bij neuropatische pijn* Tramadol Effect aangetoond bij postherpetische pijn en diabetische neuropathie. Theoretisch voordeel bij neuropatische kankerpijn, werkingsmechanisme Diamorfine Voordeel:hoge dosis in kleine volumes Geen aangetoond voordeel bij neuropatische pijn *

Neuropatische pijn Antidepressiva (TCA, SNRI) en anti-epileptica: gabapentine, pregabaline zijn redelijk effectief geen voorkeur TCA of gabapentine, pregabaline in combinatie met opioïden effectiever dan opioïden alleen in combinatie met opioïden: minder bijwerkingen dan opioïden alleen voor dezelfde pijnreductie SSNRI Duloxetine (Cymbalta®) en Venlafaxine (Efexor®) wel effectief, geen evidentie voor SSRI Ketamine* als NMDA receptor antagonist, geen harde evidentie tot nu toe (onvoldoende data) en klinisch moeilijker bruikbaar. Methadone*: µ -opioïdreceptor agonist en NMDA receptor antagonist. Geen evidentie dat metadone effectiever is bij NP dan andere opioïden *Gespecialiseerd advies

Aanbevolen dosis TCA: Amitriptyline of nortriptyline: startdosis 10-25 mg p.o. Voor de nacht zo nodig op te hogen met stappen van 25 mg per 3-7 dagen tot maximaal 75 mg voor de nacht. Gabapentine: startdosis 1 dd 300 mg (1 dd 100 mg bij oudere patiënten), afhankelijk van bijwerkingen dagelijks verhogen met 100-300 mg per dag tot 3 dd 300 mg. Daarna om de dag met 300 mg verhogen tot voldoende effect optreedt of tot maximaal 3600 mg per 24 uur. Effect bij dosis 1200/ 1800 mg Pregabaline: startdosis 1 dd 75 mg, afhankelijk van de bijwerkingen op te hogen per twee dagen met 150 mg per dag tot maximaal 2 dd 300 mg. Ketamine: subcutaan/intraveneus: start 25 mg/24h , eventueel op te bouwen tot 200 mg/24h per 25 mg/d te verhogen 

Analgetische ladder neuropathische kankerpijn invasieve anti-aritmica klasse 1 analgesie ketamine 4 tricyclische methadone antidepressiva 3 en anticonvulsiva tricyclische antidepressiva 2 of anticonvulsiva 1 Altijd in combinatie met opioïden uitgez methadone Trap 4: vroeger overwegen bij specifieke indicatie

Corticosteroïden en pijn Plaats als co-analgeticum: rechtstreeks inwerken op nociceptie, anti-inflammatoir en anti-oedemateus Indicaties Verbeteren van algemeen welbevinden Zenuwcompressie of plexuscompressie Hoofdpijn door hersenmetastasen met IC overdruk Leverkapselpijn Subobstructie gastro-intestinaaI Botpijn Goede effectiviteit in de juiste indicatie (grade 1B-1C) Dosis Dexametasone (magistraal, Aacidexam®) (DM 5 x sterker dan MP), Methylprednisolon (Medrol®, SoluMedrol®)

Corticosteroid doses for common indications in cancerpatients Adapted and modified from Exton L et al . Corticosteroids. Palliative medicine. 2009. p. 797–801. Raised intracranial pressure:8–16 mg dexamethasone daily Spinal cord compression:16–32 mg dexamethasone daily (2x/d 8–16 mg Superior vena cava obstruction:16–24 mg dexamethasone daily (2x/d) Bowel obstruction 8–16 mg dexamethasone daily Nonspecific Anorexia 4 mg dexamethasone; 10–20 mg prednisolone Nausea and vomiting 4–8 mg dexamethasone Bone and neuropathic pain:4–8 mg dexamethasone

Neveneffecten corticosteroiden Korte termijn candida-infecties slapeloosheid euforie - agitatie - delirium hyperglycemie, diabetis waterretentie (daarom bij voorkeur Dexa) Lange termijn spieratrofie (meer uitgesproken bij Dexa dan bij MP) maagulcera osteoporose

Botpijn CIBP: cancer induced bone pain Frequente oorzaak van pijn bij kanker, 1/3 van de patiënten Botaantasting kan asymptomatisch zijn Frequenter axiaal dan perifeer skelet Constante achtergrondpijn en bewegingsgerelateerde doorbraakpijn Pijn: gemengd nociceptief/ neuropatisch. Gevolgen van pijn op kwaliteit van leven Pathologische botfracturen: 10-30%, neurologische complicaties, beenmergdepressie, hypercalcemie: 5-10 %(borst, MM, long)

Pathofysiologie

Botpijn= gemengd nociceptief/neuropatisch Behandeling van achtergrondpijn: opioiden al dan niet in combinatie met NSAID en co-analgetica Doorbraakpijn: kortwerkende opioïden NSAID niet superieur bij botpijn Rol van co-analgetica bij botpijn onduidelijk Toch aanbeveling om sneller co-analgetica op te starten bij moeilijk te controleren botpijn Neurontin/ Lyrica bij botpijn. Maar weinig evidentie tot hier toe

Behandeling Etiologische behandeling Behandeling van botresorptie Radiotherapie Bifosfonaten/ monoklonale AL (Xgeva® zou meer effect hebben op botpijn) Achtergrondpijn Doorbraakpijn Behandeling van complicaties Chirurgie, stabilisatie van fracturen

Behandeling van doorbraakpijn Incident pain=voorspelbaar behandel/ vermijd uitlokkende factoren Spontane pijn= niet voorspelbaar optimaliseer behandeling van “neuropatische” pijn, plaats van co-analgetica, corticosteroïden End of dose failure pas dosis of tijdsinterval aan Nociceptieve en neuropathische doorbraakpijn: andere aanpak Behandel achtergrondpijn volgens de ladder Anticipeer: voorzie medicatie bij doorbraakpijn, 1/6 tot 1/10 van de dagdosis in kortwerkende opioïden

Opioïden bij doorbraakpijn Morfine, oxycodone, hydromorfone: vaak niet effectief op moment van pijn, bijwerkingen (sedatie) 1/6 van dagdosis richtinggevend, effectieve dosis te bepalen door titratie Snel en kortwerkende opioïden (fentanyl) zijn efficiënt en veilig maar prijs/beschikbaarheid

Viscerale pijn 30% van de kankerpatienten hebben viscerale pijn Diffuus en moeilijk te localiseren Beschouwd als nociceptieve pijn maar complexe neurofysiologie, aparte entiteit? Effect opioïden op gastro-intestinale motiliteit nadelig voor pijnstilling? Multimodale aanpak Behandel met combinatie van opioïden, NSAID en co-analgetica Invasieve technieken tijdig overwegen

Plexus Coeliacus Block

Opioïd-sparende therapie Palliatieve chemo- of radiotherapie Interventionele technieken : vroeg genoeg ! Corticosteroiden : Medrol®, dexametasone NSAI : Gambaran®, Celebrex® Antidepressiva : Redomex®, Cymbalta®, Efexor® Anti-epileptica : Neurontin®, Lyrica® Lidocaine : Versatis® patch Capsaicine : Qutenza® patch Anti-cholinergica : Buscopan® Benzodiazepines : Rivotril®, Valium®, Myolastan®

Opioïden: toxiciteit Individuele dosis- respons curve zowel in pijnstillende werking als in bijwerkingen Dosis respons-curve opgeschoven naar rechts=plafondeffect Plafondeffect : bepaalt door evenwicht tussen werking en bijwerkingen Risico op toxiciteit: hoge dosis, snel en frequent opdrijven, ondanks opdrijven geen adequate pijnstilling Acute toxiciteit: Tekenen van centrale depressie: Sufheid, mogelijks respiratoire depressie . Vnl bij opioïd naieve patiënt Chronische toxiciteit: tekenen van centrale exitatie: agitatie, verwardheid, myoclonieën, Opioïd geinduceerde hyperalgesie. Respiratoire depressie is een late complicatie Behandel in functie van prognose: optimaliseer co-analgetica, overweeg invasieve technieken,opioïdrotatie, benzodiazepines, ....

Toxiciteit van opioïden Acute toxiciteit: Tekenen van centrale depressie: Sufheid, respiratoire depressie. Risico bij opioïdnaïve patiënt of in combinatie met andere centraal deprimerende medicatie Chronische toxiciteit: tekenen van centrale exitatie: agitatie,verwardheid, delirium, myoclonieën, opioïd geinduceerde hyperalgesie. Respiratoire depressie is een late complicatie. Opioïd geinduceerde hyperalgesie Toegenomen gevoeligheid voor pijnstimuli (hyperalgesie) De pijn wordt diffuser en breidt zich buiten het oorspronkelijk pijngebied uit Kan voorkomen bij elke dosis opioïd, maar vooral bij hogere dosis en snel en frequent opdrijven

Toxiciteit:Hoe behandelen? Vraag gespecialiseerd advies (MBE, PST, pijnkliniek) Verminder de dosis van het het opioïd tot de dosis die nog efficiënt was zonder bijwerkingen Optimaliseer pijnstilling door co-analgetica Associeer benzo in functie van de bijwerking Overweeg switchen naar een ander opioïd= opioïdrotatie of opstarten parenteraal ketamine (NMDA inhibitor) na advies Overweeg locoregionale technieken met lokale aneesthetica Zorg voor goede hydratie, indien klinisch relevant voor herstel of behoud nierfunctie

Opioïdrotatie Individuele patiënt reageert soms beter op het ene dan op het andere opioïd (analgesie, bijwerkingen) Uitvoeren opioïdrotatie: bij patiënten die onvoldoende analgesie hebben of die te veel neveneffecten ervaren Bij elke switch bestaat gevaar voor overdosage (door onvolledige kruistolerantie) i.g.v. bijwerkingen : 75% equi-analgetische dosis i.g.v. onvoldoende analgesie : 100% equi-analgetische dosis Bij switch kunnen soms kortstondig dervingsverschijn-selen optreden (inwerking op verschillende opioïd-receptoren)

Voor gevorderden: Nieuwe inzichten Kankerpijn is chronisch en langdurig aanwezig. Chronificatie van pijn= wind up fenomeen Plasticiteit is bij kankerpijn een negatief fenomeen, het leidt tot een toename van de pijngevoeligheid (hyperalgesie, sensitisatie) Plasticiteit van het zenuwstelsel situeert zich op electrofysiologisch, anatomisch en neurochemisch vlak op alle niveaus van de pijngeleiding nl periferie, dorsale hoorn en hersenen De rol van de dalende inhiberende banen is cruciaal in het afremmen van sensitisatie

Kankerpijnbehandeling : Complexer dan we dachten Factoren die de pijnbehandeling beinvloeden Genetisch en neurobiologische factoren Emotionele en cognitieve factoren Kanker als weefseldestructor en pijninitiator (lokaal en systemisch) Ziektecontrole betekent niet altijd efficiënte pijncontrole Pijn niet altijd in relatie tot weefseldestructie Afremmen van chronificatie van pijn= tijdige en efficiënte pijnbehandeling Opioiden blijven de basis van pijnbehandeling maar meer en meer aangevuld met co-analgetica Meer gerichte “target” therapie (bijvb monoklonale antilichamen) Aan te bevelen: Marie Fallon, St Columba’s hospice chair of palliative medicine,Edinburgh. Challenges in cancerpain managment. op U tube.

Strategieën bij moeilijke pijncontrole Belang van richtlijnen Interdisciplinair overleg Kwaliteit van leven, realistische doelstellingen Onderhandelde aanpak: trial and error Niet-medicamenteuze aanpak Optimaliseer symptomatische aanpak Gebruik van co-analgetica Efficiënte controle van bijwerkingen Opioïdrotatie Invasieve technieken Palliatieve sedatie Gebruik van euforiserende medicatie

Dank U voor uw aandacht !