PETER DE LOECKER CHRISTEL MEULEMAN THOMAS D HOOGHE ENDOMETRIOMA PETER DE LOECKER CHRISTEL MEULEMAN THOMAS D HOOGHE

Endometriose: definitie “Goedaardige woekeringen van functionerend baarmoederslijmvlies (zowel klierweefsel als stroma), op plaatsen waar het normaliter niet voorkomt.” Zakwoordenboek der Geneeskunde 25ste geheel herziene druk, Elsevier

Endometriose: localisatie - uitgebreidheid Peritoneum pelvische organen Uitgebreidheid: Enkele kleine letsels in een verder normaal pelvis. Ovariële endometriose, cystisch georganiseerd (endometrioma’s). (50%: Jenkins et al 1986) Excessieve fibrose en adhesievorming die een belangrijke distortie veroorzaakt van de pelvische anatomie.

Endometriose: voorkomen Atypische letsels (oppervlakkig) Heldere vesikels Rode implanten Petechieën Rode vesikels Polypoide letsels Witte plaques of littekens Geel-bruine peritoneale verkleuring Peritoneale defecten Typische letsels (oppervlakkig) ‘powder-burn’ of ‘gunshot’ letsels ‘nodulli’ of ‘kleine cysten’ omgeven door een wisselende hoeveelheid fibrose

Endometriose: voorkomen Endometrioma: adnexiele massa Cyste Chocoladevocht Unilateraal (links>rechts) / Bilateraal Dens verkleefd met het peritoneum van de fossa ovarica. Omringende fibrose kan uitbreiden naar tuba en sigmoid/rectum. Epitheliale abnormaliteiten: complexe hyperplasie of atypie Seidman 1996, Fukunaga 1997, Czernobilsky 1979, Ogawa 2000, Prefumo 2002 Endometriose geassocieerd ovarieel carcinoma Erzen 2001

Endometriose: voorkomen Diep infiltrerende endometriose nodulus: uitbreidend tot > 5 mm onder het peritoneum

Endometriose: incidentie 10% van de algemene bevolking? 30% van de vrouwen met chronische bekkenpijn. Mahmood 1991, Porpora, Gomel 1997 50% van de vrouwen metvruchtbaarheidsproblemen. Koninckx 1992, Weber 1995

Endometriose: symptomen Géén symptomen Vruchtbaarheidsproblemen Dysmenorree Diepe dyspareunie Chronische onderbuikpijn Chronische vermoeidheid Abnormaal bloedingspatroon Ovulatie pijn Cyclische dyschesie / dysurie

Endometriose: symptomen Het stadium van endometriose is niet gecorreleerd met de aanwezigheid of ernst van symptomen. Symptomen zijn meer gerelateerd aan een locale peritoneale inflammatoire reactie dan aan het volume van de implanten. Pelvische pijn komt frequenter voor bij vrouwen met diep infiltrerende implanten. Koninckx 1991, Porpora 1999

Endometriose: klinische tekens Bepaald door localisatie én volume implanten! Vaginaal onderzoek (permenstrueel) Algemeen gevoelig Gevoelige SUB In retroversie gefixeerde uterus Vergrote adnexen Noduli: SUB’en, fornix posterior, rectovaginaal septum, fornix anterior Speculum onderzoek Zichtbare letsels in de vagina

Endometriose: investigaties Transvaginale echografie Transrectale echografie IVP Colon contrast lavement (dubbel contrast) CA 125 (>35 IU/ml) NMR Probleem Visualisatie oppervlakkige implanten? Visualisatie adhesies? Prognose?

variations in appearance of endometriomas Classic appearing endometrioma with low diffuse internal echoes Elisabeth Asch and Deborah Levine J Ultrasound Med 26:993-1002

variations in appearance of endometriomas Endometrioma with clot evolving appearance No flow no flow Less suggestive of malignancy Elisabeth Asch and Deborah Levine J Ultrasound Med 26:993-1002

variations in appearance of endometriomas Transabdominal 33w lobulated appearance More coarse in early pregnancy Elisabeth Asch and Deborah Levine J Ultrasound Med 26:993-1002

variations in appearance of endometriomas In post menopausal woman:punctuate calcification in cyst Elisabeth Asch and Deborah Levine J Ultrasound Med 26:993-1002

variations in appearance of endometriomas Ruptured endometrioma complex mass /septae DD PID DD CA Elisabeth Asch and Deborah Levine J Ultrasound Med 26:993-1002

variations in appearance of endometriomas Complex adnexal cyst with irregular mural nodule DD neoplasm Elisabeth Asch and Deborah Levine J Ultrasound Med 26:993-1002

variations in appearance of endometriomas Endometrioma with fluid layer DD dermoid: in endometrioma hyperechoic layer is located inferiorly unlike in dermoid where it tends to be superiorly Elisabeth Asch and Deborah Levine J Ultrasound Med 26:993-1002

Endometriose: investigaties Laparoscopie: direkte visualisatie van de (pelvische) implanten Diagnose Localisatie en type implanten Ervaring laparoscopist Behandeling Prognose Canis et al, 1996 Biopsie voor histologie Olive et al 1993 Differentieel diagnose Winkel et al 2003 Uitsluiten maligniteit

Endometrioma

Endometrioma

Endometrioma

Endometrioma

Endometrioma

Endometrioma dd

Endometrioma

Endometrioma

Endometrioma

Endometriose: classificatie Revised American Fertility Society Classification 1996 Een cijfer verkregen dmv direkte visualisatie en gebazeerd op afmetingen, diepte, localisatie van implanten én de aanwezigheid van adhesies. Een cijfer dat niet weergeeft of het ovariële, tubaire, peritoneale endometriose of een mengvorm betreft! Verschillende prognose, verschillende therapeutische indicatie en toch zelfde categorie!

Endometriose: behandeling Medicatie Pijn NSAID’s: inhibitie prostaglandine synthese Ovariële suppressie: inductie amenorree OAC, monofazisch, continu, laag gedoseerd Progestagenen – (levonorgestrel IUCD) GnRH-a met add-back (danazol, gestrinone) Mahutte et al 2003

Endometriose: behandeling Chirurgie Ernstige, invaliderende of acute symptomen! Géén verbetering – of zelfs verergering, van symptomen onder medicamenteuze behandeling! Zo aandoening reeds vergevorderd! In geval van distortie van de pelvische anatomie, endometriose cysten of aantasting van darm of urinair systeem (vernauwing).

Endometriose: behandeling Chirurgie Laparoscopische chirurgie (einde jaren ’80) Martin 1988, Nezhat et al 1989, Canis et al 1989, Reich et al 1991, Cook et al 1991, Hughes et al 1993, Sutton et al 1994, Adamson et al 1994 Niet alleen alle zichtbare endometriose verwijderen mààr ook de normale anatomische verhoudingen herstellen (met microchirurgische principes). Canis et al 1996, Surey et al 2003

Endometriose: pathogenese Implantatietheorie Sampson 1921 Retrograde menstruatie gevolgd door implantatie en groei op het peritoneum en het ovarium. Retrograde menstruatie: hoeveelheid Gestoorde humorale en cellulaire immuniteit Genetische factoren Metaplasietheorie Meyer 1919 Metaplasie van coeloomepitheel. Inductie van ongedifferentieerde peritoneale cellen naar endometrium. Merrill 1966 Direkte transplantatie

Endometrioma: pathogenese De juiste pathogenese van cystische endometrioseletsels van het ovarium is niet alleen van academisch belang maar heeft ook praktische relevantie in de bepaling van de meest adequate behandeling van en de preventie van heroptreden van deze letsels

Endometrioma: pathogenese Inversie en progressieve invaginatie van de ovariële cortex door accumulatie van menstrueel debris van endometriose-implanten op het ovariële oppervlak én verkleefd met of bedekt door peritoneum (pseudocysten, > 90%) Invasie van functionele ovariële cysten door endometrioseletsels geïmplanteerd op de oppervlakte van het ovarium. Metaplasie van het coeloomepitheel dat het ovarium bedekt. Vignali et al 2002

Endometrioma: pathogenese: argumentatie Hughesdon 1957, Brosens 1994, Vercellini 1998 Seriële coupes: implantatie van geregurgiteert endometrium op het ovariële oppervlak, gevolgd door verkleving met het pelvisch peritoneum… Ovarioscopie: endometrium-implanten… Links > rechts: door meso van sigmoied wordt linker adnexe ingesloten terwijl niet-endometriosecysten van het ovarium een gelijke links/rechts verdeling vertonen.

Endometrioma: pathogenese: argumentatie Sampson 1921, Nehzat 1992, Jain & Dalton 1999, Bahtiyar 1998, Somigliana 2001 Sommige grote endometrioma’s hebben histologische kenmerken van luteale of folliculaire ovariële cysten. Follikelvocht bevordert celproliferatie. Follikelvocht stimuleert groei van endometriale cellen. Follikelvocht van endometriosepatiënten induceert een sterkere celproliferatie vergeleken met follikelvocht van niet-endometriosepatiënten.

Endometrioma: pathogenese: argumentatie Nisolle 1997, Vignali 2002 Het mesotheel dat het ovarium bedekt invagineert in de ovariële cortex, vormt mesotheliale inclusies en door metaplasie van het coeloomepitheel wordt een endometrioma gevormd… Epitheliale invaginaties in continuum met ectopisch endometrium. Metaplastische origine van epitheliale tumoren van het ovarium. Endometriomata bij patiënten met het Rokitansky-Küster-Hauser syndroom.

Endometrioma: diagnose Transvaginale echografie Sensitiviteit: 88%; specificiteit: 90 % Mais et al 1993 Bloedingscyste, dermoidcyste, epitheliale tumor CA 125 Cystevocht: endometrioma >>> hemorragische cyste Koninckx et al 1992 Laparoscopie (histologie!) 20 % vals positief 68% -oma, 27% luteaal, 5% folliculair Koninckx et al 1992, Benifla et el 1994 4% borderline tumoren Vercellini et al 1993, Donnez et al 1996

Endometrioma: classificatie Revised American Fertility Society Classification 1997 < 1 cm 1 – 3 cm > 3 cm R. ovary superficial 1 2 4 deep 16 20 L. ovary

Endometrioma: medicamenteuze behandeling Inhibitie groei endometriale implanten door inductie van een hypo-oestrogeen klimaat door onderdrukking van Ovariële steroieden. Maar Niet cytoreductief! Slechts tijdelijk ‘in rust stellen’ van endometriale foci. Vercellini et al 1997 Dus: nà radicale resectie: niet inhibitie van ectopisch endometrium maar management van de risicofactoren voor recurrence (cfr. pathogenese van ovariële endometriose). Vignali et al 2002

Endometrioma: medicamenteuze behandeling Onderdrukken of verminderen van menstruele flow. Inhiberen van ovulatie. Limiteren van irritatie van het weefsel dat metaplastische veranderingen kan ondergaan.

Endometrioma: behandeling In gerandomiseerde dubbel-blind gecontroleerde studies blijkt medicamenteuze therapie significant minder effectief in het optimaliseren van de vruchtbaarheid en in het reduceren van pelvische pijn bij patiënten met symptomatische pelvische endometriose. Marcoux 1997, Sutton 1994, 1997, Jones 2003 Medicamenteuze therapie voor endometrioma’s > 1 cm is niet effectief. Bateman 1994, Hemmings 1998, Beretta 1998, Saleh 1999, Loh 1999, Donnez 2001

Endometrioma: behandeling Actueel gebruik van medicamenteuze behandeling Voorbereiding van second-look laparoscopie. Donnez et al 1994, 2004 Lange termijn adjuverende therapie nà chirurgie: management van recurrence. Vignali et al 2002 10 à 20 % recidieven nà chirurgie Canis et al 1992, Benifla et al 1994, Donnez et al 1996 Post op pil vermindert risico op recidief na 36 m follow up 94% versus 51% Vercellini et al 2008 Niet in geval van zwangerschapswens want blokkeren ovulatie! Vercellini et al 1998

Endometrioma: behandeling De lage morbiditeit van laparoscopische ovariële chirurgie leidde tot een wijdverspreid gebruik van deze techniek. Nezhat et al 1992 In geval van excisie hebben laparoscopie en laparotomie dezelfde effectiviteit. Catalano et al 1996 Alleen chirurgische resectie laat enerzijds een definitieve diagnose van endometriose en anderzijds het uitsluiten van maligniteit toe. Martin 1991, Nezhat et al 1992

Endometrioma: chirurgische behandeling Vaporisatie binnenwand cyste < 3 cm Vaporizatie binnenwand cyste Vernietiging fibrotisch kapsel niet nodig > 3 cm Marsupialisatie met biopsiename wand GnRH-a 12 weken (50% reductie diameter)

Endometrioma: chirurgische behandeling < 3 cm Second look laparoscopie: vaporizatie binnenwand cyste > 3 cm Transvaginale echografische punctie GnRH-a 8 weken Donnez et al 1987, 2004

Endometroma: chirurgische behandeling Cystectomie Voordelen Recurrence voorkomen Beretta et al 1998 Anatomopathologische diagnose Nezhat et al 1992, Stern et al 2001 Nadelen Aantasten ovariële reserve? Cystectomie door stripping: 54% herkenbaar ovarieel weefsel… Muzzi et al 2002 Verstoren bloedvoorziening van het ovarium? Adhesievorming?

Endometrioma: chirurgische behandeling Sluiten of niet? Niet sluiten: dierexperimenten Marana et al 1991 klinische ervaring Nezhat et al 2000, Donnez et al 2004 Sluiten: dalen gemiddelde adnexiële adhesie score Donnez et al 1991, Takeuchi et al 1996 Endometrioma’s > 5 cm (?) Enkelvoudig punt in het ovariële stroma Fibrine lijm Hechting geeft minder post op adhesies tov coagulatie Pellicano et al fertil steril 2008pp796-799

Endometrioma: behandeling drainage alleen (88%), en drainage en coagulatie van endometrioma’s (18%) hebben, in vergelijking met excisie van het pseudo-kapsel (6%) een significant verhoogd risico op recurrence van de cyste (6 mnd follow-up). Vercellini 1992, 2003 Saleh 2000

Endometrioma: recidief Tussen 8% en 22% Fayez et al 1991 Canis et al 1992 Benifla et al 1994 Donnez et al 1996

Endometrioma: behandeling Er blijft bezorgdheid over de mogelijke negatieve invloed op lange termijn van ovariële chirurgie op de vruchtbaarheid en de noodzaak van chirurgische expertise teneinde dit risico te minimaliseren

Endometrioma: chirurgie en vruchtbaarheid Aantasting van de ovariële reserve Minutieuze techniek, beschadiging van het ovarium vermijden. Canis et al 2001 Met de cystewand gereseceerd weefsel vertoont niét de morfologische kenmerken van normaal ovarieel weefsel… versus cystectomie door stripping: 54% herkenbaar ovarieel weefsel in cystewand… Muzii et al 2002

Endometrioma: chirurgie en vruchtbaarheid Vermindering ovarieel antwoord op gonadotrophines Geen vermindering in ovariële performantie, noch in zwangerschapskans, wel meer ampulles! Vascularisatie van het ovarium cruciaal in het ovariële antwoord op gonadotrophines. Bipolaire coagulatie: selectief op het geopend bloedvat. Marconi et al 2002

Endometrioma en vruchtbaarheid… The presence of ovarian endometriomas is associated with reduced responsiveness to gonadotropins Ivf –icsi cycles in women with unilateral endometrioma Number of codominant (> 15 mm) follicles in affected and contralateral ovary Dependent on size en number of cysts Somigliani et al. Fertil Steril 86(2006) pp192-196

Endometrioma en vruchtbaarheid… Response to COH (cc 100mg day 5-10 in combination with HMG 150 from day 8) after lap cystectomy , fenestration and coagulation is equal to nl ovary Response to COH after surgery (fenestration versus cystectomy) in bilateral endometrioma was equal Saeed Alborzi et al Fertil Steril 2007 pp507-509

Endometrioma: chirurgie en vruchtbaarheid Bij vergelijking tussen patiënten met een unilaterale of bilaterale resectie van een endometrioma > 3 cm, patiënten met endometriose zonder endometrioma’s en patiënten met tubaire subfertiliteit werden géén verschillen vastgesteld in aantal eicellen of embryo’s ondanks uitgebreide ovariële chirurgie bij de eerste groep. Canis et al 2001 Bij vergelijking tussen patiënten welke een laparoscopische vaporisatie van de wand van een endometrioma ondergingen en patiënten met tubaire subfertiliteit bleek het antwoord op stimulatie en de klinische zwangerschapsratio vergelijkbaar. Donnez et al 2001

Endometrioma en vruchtbaarheid… Prospectieve en retrospectieve klinische studies suggereren een vermindering in eicel- en embryo-kwaliteit bij endometriosepatiënten, bovendien gecorreleerd met de ernst van de aandoening. Navarro et al 2003 Uit een retrospectieve studie blijkt dat resectie van een endometrioma tussen 3 en 5 cm een lager aantal rijpe follikels en eicellen oplevert dan indien géén resectie werd verricht. De zwangerschaps en implantatieratios zijn, bij eenzelfde aantal getransfereerde embryo’s, vergelijkbaar tussen de twee groepen. Pry, Dmowski et al 2004

Endometrioma en vruchtbaarheid… Het geïsoleerd ovarieel endometrioma speelt een mineure rol in subfertiliteit. (peritoneale endometriose?) Ishimaru et al 1991, Fujishita et al 2002 Het geïsoleerd ovarieel endometrioma zou géén invloed hebben op de resultaten van IVF. Olivennes et al 1995, Isaacs et al 1997, Williams et al 1998, Loh et al 1999, Tinkanen et al 2000

Endometrioma en vruchtbaarheid… Verwijderen van asymptomatische endometrioma’s vóór IVF verbetert het klinisch zwangerschapspercentage niet. (‘matched, case-control study’) Garcia-Velasco 2004 Blootstelling van menselijke eicellen aan chocoladevocht zou de bevruchting en de vroege embryonale ontwikkeling niet verstoren. Khamsi et al 2001

Endometrioma en vruchtbaarheid… Laparoscopic excision of endometriomas is associated with a quantitative but not a qualitative damage to ovarian reserve Reduced number of Dominant follicles Oocytes Embryos High quality embryos However Fertilization rate and rate of good quality embryos were similar ragni et al ,American Journal of Obstetrics and Gynaecology 193 (2005)pp1908-1914

IVF – ICSI outcome :post bilateral endometrioma cystectomy Ivf outcome is significantly impaired Higher withdrawal for low response Despite higher dose of gonadotropins Lower number of Follicles Oocytes Embryos Clinical pregnancy rate Delivery rate Somigliani et al Hum Reprod 2008 23(7)1526-1530

Endometrioma: chirurgie en vruchtbaarheid ESHRE Guideline for the Diagnosis and Treatment of Endometriosis Zo > 4 cm wordt cystectomie aangeraden teneinde De diagnose histologisch te bevestigen Het infectierisico (1% bij punctie) te verminderen De toegang tot de follikels te verbeteren Mogelijks het ovariële antwoord te verbeteren Maar Mogelijks gereduceerde ovariële functie nà chirurgie Dus: minutieuze techniek én voorzichtig met repetitieve ingrepen

THE COCHRANE COLLABORATION 2008 EXCISIONAL SURGERY VERSUS ABLATIVE SURGERY FOR OVARIAN ENDOMETRIOMATA No randomised study for management of endometriomata by laparotomy 2 randomised study of lap management of endometriomata> 3 cm for primary symptom of pain 1 randomised study for ovarian response

THE COCHRANE COLLABORATION 2008 CONCLUSION GOOD EVIDENCE Excisional surgery more favourable than drainage and ablation with regard to Recurrence of endometrioma Recurrence of symptoms Subsequent spontaneous pregnancy Ovarian respons to stimulation

THE COCHRANE COLLABORATION 2008 CONCLUSION INSUFFICIENT EVIDENCE To favour one over the other with regard to pregnancy rate in women who undergo ovarian stimulation as part of fertility treatment NO STUDIES THAT COMPARE THE 2 APPROACHES IN PATIENTS PRIOR TO IVF

Endometriose en maligniteit Clear-cell carcinoma en endometrioid adenocarcinoma van het ovarium kunnen ontwikkelen in ovariële endometriose. Maligniteit kan optreden in extra-ovariële endometriose. Uitgebreide biopsiename, of beter radicale excisie van endometriose is vereist om atypische endometriose of zelfs kwaadaardige degeneratie van endometriose te detecteren.

Endometriose en maligniteit Ovariële tumor: endometriose-geassocieerd heeft betere prognose dan niet-endometriose-geassocieerd. Perimenopauzaal en postmenopauzaal is endometriose géén onschuldig letsel en is radicale resectie aangewezen. Oestrogeen-alleen HRT: vermijden indien de postmenopauzale patiënte een endometriosepatiënte is. Van Gorp et al 2004

Endometriose en maligniteit Een endometrioma in de postmenopauze is een potentieel maligne situatie die een ovariëctomie/adnexectomie rechtvaardigd. De Priest et al 1992 Vercellini et al 1993