Disclosure belangen NHG spreker Anja de Jong Evert Karregat (Potentiële) belangenverstrengeling Geen Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk … Geen van ons had belangen verstrengeling op enigerwijze. /14

Geen van ons had belangen verstrengeling op enigerwijze. /14

Urticaria: is het opdoseren van antihistaminica zinvol? Anja de Jong Evert Karregat /14

Inleiding Hoe zijn we hier nu opgekomen? Ik neem jullie even mee naar een casus in mijn spreekuur. Jullie zullen vast ook zelf wel een soort gelijk verhaal kennen. Je ziet een jongedame van 28 met hardnekkige jeukklachten van urticaria voor de derde keer terug, vol goede moed loop je naar de wachtkamer in de hoop dat het nieuw geprobeerde antihistaminicum nu wel heeft geholpen. In de wachtkamer zie je het echter al: “krabben, krabben, krabben”. In je spreekkamer gaat het door, je hoort het schurende geluid van nagels die over de huid gaan. Wat zou je haar graag verlichting geven. Jullie hebben al van alles geprobeerd; verschillende soorten antihistaminica, levomentholzalf en patiënte zelf kwam met een dieet, maar alles duidelijk zonder effect. Wat nu? Verwijzing, duurt lang en wat kan de dermatoloog nu extra bieden. Tja prednison, maar dat wil de patiënt zelf echt niet. Of verwijzen, maar dan wordt het mogelijk direct antilichamen. Is er dan echt geen minder heftige optie meer?” Zoekstrategie – Gebruikte artikelen – Opzet artikelen – Resultaten – Conclusie /14

PICO Is het opdoseren van antihistaminica (I) effectief (O) bij persisterende urticaria, die niet reageren op normale dosis antihistaminica (P)? Zoekstrategie – Gebruikte artikelen – Opzet artikelen – Resultaten – Conclusie /14

Zoekstrategie Urticaria Antihistaminica non-sedating, H1- antagonist Zoektermen: Urticaria Antihistaminica non-sedating, H1- antagonist Doses Exclusie: Opdosering van patiënten met goede reactie Opbrengst: 352 hits op pubmed 18 met aanvullende search We hebben de studies geëxcludeerd waarbij patiënten met een goede reactie op normale dosis antihistaminica, alsnog ook mee gingen opdoseren. Want wij zijn alleen geïnteresseerd in juist degene die NIET reageerden op normale dosis. Zoekstrategie – Gebruikte artikelen – Opzet artikelen – Resultaten – Conclusie /14 /14

Gebruikte artikelen 2) Hoxha M. et al. (2011) 1 Systematic Review (SR) Guillén-Aguinaga S et al. (2016) 3 Randomized Controlled Trial (RCT’s) 1) Juhlin L. et al. (1988) 2) Hoxha M. et al. (2011) 3) Okubo Y. et al. (2013) UITLEG dat deze 3 RCT’s niet in de SR zaten. Waarom niet: 1 ouder artikel (SR van 1990-2014) , 1 conference (niet peer reviewed, 1 2 soorten antihistaminica, follow up per opdosering < 2 weken. ) en 1 onduidelijke populatie kenmerken (CSU maar ook andere urticaria typen, dit is niet helder omschreven in okubo en maar 2 weken) Zoekstrategie – Gebruikte artikelen – Opzet artikelen – Resultaten – Conclusie /14

Opzet systematic review Redelijke kwaliteit (AMSTAR 7/11) 7 observationele studies, N=944 Uitkomstmaat: responspercentage op opdosering  GRADE: Beoordeling kwaliteit van bewijs   Aantal deelnemers (studies)     Risico op bias  Inconsistentie   Indirect bewijs   Onnauwkeurig heid   Publicatie bias   Algehele kwaliteit van bewijs   944 patiënten   (7 obs. studies)   niet ernstig   ernstig   niet gevonden ⨁◯◯◯   ZEER LAAG    De kwaliteit van de systematic review hadden we beoordeeld middels de amstar score lijst, waarop het redelijke scoorde. We hadden onder andere afgewaardeerd omdat er sprake was van een conflict of interest bij twee auteurs) (de 2e en de laatste auteur (praat voor novartis, research grant gekregen van novartis, en connectis met pfizer, MSD, faes farma). (tevens lijst met studies niet aanwezig, niet in grijze lit., 1 data extractor, pt pop niet duidelijk, exclusie 2 studies De 7 observationele studies, met totaal 944 patienten, bestonden grotendeels uit cohort studies waarbij ze keken hoe een cohort patiënten reageerden op normale dosis, en hoe op een opdosering, (hierbij was geen sprake van blindering of randomizering of controle. )(vb. letter to the editor: exact zoals hierboven, een andere artikel waarbij pt zelf mochten beslissen of ze na 3 dagen wilden opdoseren of juist weer minder dosering wilde hebben We hebben naar de uitkomstmaat gekeken van deze studies, de “respons percentage”. En de kwaliteit hiervan beoordeeld via de GRADE methode. We begonnen al op een lage kwaliteit omdat het observationele studies zijn, deze hebben we verder afgewaardeerd omdat de studies significant heterogeen waren en er indirect bewijs was. Dat houdt in dat ze sterk verschilden in opzet van elkaar, bv verschillende soorten antihistaminica, dosering, patiËnten populatie, en dat ze alleen in de 2e tot 3e lijn waren uitgevoerd. De algehele kwaliteit van bewijs op de uitkomstmaat is dan ook zeer laag. NIET spreken over de (on) nauwkeurigheid of betrouwbaarheids intervallen!! Zoekstrategie – Gebruikte artikelen – Opzet artikelen – Resultaten – Conclusie /14

Opzet RCT’s Cetirizine (10, 20 mg) 1) Juhlin (1988) N=30, deel 2 N=6 Cetirizine (10, 20 mg) 2) Hoxha (2011) N=107 Levocetirizine of desloratidine (5, 10, 20 mg) 3) Okubo (2013) N=51, deel 2 N=9 Kwaliteit RCT’s: laag Eventueel samen bespreken. Kwaliteit laag vanwege: Geen duidelijke blindering Kleine patienten populatie Geen duidelijke uitkomstmaat, of hoe ze de beoordeling maten Onbekende conflict of interest Loss to follow-up reden onbekend Indirect bewijs; 2-3e lijn. Hoxha: conferance artikel die hierdoor zeer compact was weergegeven, en lastig te beoordelen was op kwaliteit Zoekstrategie – Gebruikte artikelen – Opzet artikelen – Resultaten – Conclusie /14

Resultaten RR 2.27 (CI 1.68 – 3.06) en NNT 2.27 Opdoseren is beter SR: Guillén-Aguinaga: RR 2.27 (CI 1.68 – 3.06) en NNT 2.27 RCT: Hoxha en Okubo: Opdoseren is beter RCT: Juhlen: Geen verschil Hoxha Aantal symptoomvrije patiënten (n=71) 5 mg 13 10 mg 15 extra (totaal: 28) 20 mg 23 extra (totaal: 51) Zoekstrategie – Gebruikte artikelen – Opzet artikelen – Resultaten – Conclusie /14

Conclusie Opdoseren van antihistamincia lijkt effectief, met een RR van 2.27 De kwaliteit van de studies is echter laag In de gevonden studies waren geen aanwijzingen voor (ernstige) bijwerkingen 2 van de 3 RCT’s bevestigen dit. Zoekstrategie – Gebruikte artikelen – Opzet artikelen – Resultaten – Conclusie /14

Aanbeveling Hoge kwaliteit studies – in de eerste lijn – zijn nodig Op rationele gronden (toepasbaarheid, kosten, bijwerkingen) valt een verhoging tot maximaal 2x de standaarddosering te overwegen Hoe reageerde patiënt: wilde toch doorverwijzing naar dermatoloog voor nadere diagnostiek, maar in tussentijd akkoord met opdosering. Het leek haar wel te helpen. Uit diagnostiek kwam verder niks. Zoekstrategie – Gebruikte artikelen – Opzet artikelen – Resultaten – Conclusie /14 /14

Vragen /14

Literatuur Juhlin L, Arendt C. Treatment of chronic urticaria with cetirizine dihydrochloride a non-sedating antihistamine. Br J Dermatol 1988;119: 67-72 Hoxha M, Xhani A, Shehu E, et al. The treatment of severe urticarial with increasing doses of antihistamines. Allergy: Eur J Allergy Clin Immunol 2011;66:272-3 Guillén-Aguinaga S, Jáuregui Presa I, et al. Updosing nonsedating antihistamines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2016; 175:1153-1165 Okubo Y, Shigoka Y, Yamazaki M, et al. Double dose of cetirizine hydrochloride is effective for patients with urticaria resistant: a prospective, randomized, non-blinded, comparative clinical study and assessment of quality of life. Dermatolog Treat. 2013;24:153-60 /14