Waarom de controverse rond calcium-vitamine D en de menopauze? De menopauze wordt automatisch geassocieerd met een verhoging van de calciumbehoefte Maar, de recente grote WHI studie toonde geen voordeel aan van calciumsupplementatie voor fractuurrisico bij postmenopauzale vrouwen Er is verwarring rond de respectieve effecten van calcium en vitamine D: altijd beide samen?

Argumentatie pro calcium en vitamine D De gemiddelde inname van calcium en de sufficiëntiestatus van vitamine D bij Westerse vrouwen >50 jaar zijn ondermaats Zowel calciumdeficiëntie als vitamine D-deficiëntie verhogen de secretie van parathormoon (secundaire hyperparathyreoïdie) Verhoogde PTH secretie is één van de pathofysiologische mechanismen van botverlies >50 jaar (naast oestrogeentekort, lage spiegels van IGF-I, vitamine D-”resistentie”, etc.) Paradox van PTH en bot: - hoge continue PTH secretie→ botverlies - discontinue toediening van PTH (1-84 of 1-34)→ anabool effect op (vooral trabeculair) bot

Plasma 25-hydroxyvitamin D by month of blood draw (EPIC-Oxford study, UK, 1993-9) Roddam et al. Am. J. Epidemiol. 2007 166:1327-36

Vitamin D status in osteoporotic women: results of a multinational study Lips et al, J Intern Med 2006; 260: 245-54

Vitamine D-deficiëntie is frequent Sufficiëntiestatus wordt gedefinieerd op basis van 25(OH)D spiegel: ≥30 ng/ml (75 nmol/l): sufficiënt 20-29 ng/ml (50-74 nmol/l): suboptimaal <20 ng/ml: deficiënt (<10: ernstig, 10-19: matig) Geen duidelijke indicaties voor 1,25(OH)2D meting voor gynaecoloog Volwassenen met hoog risico van vitamine D-deficiëntie: ≥70 jaar (minder zon, minder aanmaak, D-resistentie) obesitas, vroegere bypass-chirurgie allochtone vrouwen (kleding, weinig zon, pigmentatie, weinig vis) Vitamine D aanmaak in de huid is geen argument tegen veilig zonnen! Meer aandacht voor inname van vitamine D via de voeding: “vette” vis (zalm, makreel, sardienen, tonijn) eigeel Aandacht voor supplementatie, zeker in de winter: bv. 1 amp ®D-cure/ maand

Vitamin D status in osteoporotic women: results of a multinational study Lips et al, J Intern Med 2006; 260: 245-54

Serum 25(OH)D and 1,25(OH)2D in 125 patients with hip fracture and 74 age-matched controls (Amsterdam) Lips, J Bone Miner Res 2007; 22: 1669

De wisselende inname van calcium Recommended daily allowance (RDA) >50 jaar: 1200 mg (IOM, NAMS), 1500 mg (NIH) RDA iets hoger dan neutrale calciumbalans (estimated average requirement): 741 mg; 95% CI: 1035 mg/dag Huidige calciuminname bij Belgische vrouwen >50 jaar: gemiddeld 600-700 mg/dag Calciuminname was hoger in pre-agrarische samenleving: wilde planten bevatten 90mg/100g (1000 kcal →907mg Ca), insecten bevatten tot 129mg/100g (1000 kcal →714mg Ca) vs. wild (14mg/100g; 1000 kcal →107mg Ca) Huidige calciuminname wordt bepaald: - bijna uitsluitend door zuivelinname - door (perceptie van) lactose-intolerantie - door culturele factoren: melk als een “aanvaarde” drank - door beschikbaarheid en inname van supplementen

Estimated average requirement of calcium for 73 women (age 20-75 y) and 81 men (age 19-64 y) Hunt & Johnson, Am J Clin Nutr 2007; 86: 1054-63

Effect of calcium or calcium+vitaminD on fracture risk in people aged ≥50 y: a meta-analysis Tang et al, Lancet 2007; 370: 657-66

No difference between calcium alone vs No difference between calcium alone vs. calcium+vitaminD on fracture risk in people aged ≥50 y: a meta-analysis Tang et al, Lancet 2007; 370: 657-66

Meta-analysis on effect of calcium and vitamin D supplementation on fracture risk: subgroup effects Age (y): 50-69 (n=36640) RR = 0.97(0.92-1.02) NS 70-79 (n=12481) RR = 0.89(0.82-0.96) ≥80 (n=3504) RR = 0.76(0.67-0.87) Setting: community (n=49223) RR = 0.94(0.90-0.99) institutionalized(n=3392) RR = 0.76(0.66-0.88) Compliance: ≥80% (n=4508) RR = 0.76(0.67-0.86) 60-69% (n=3511) RR = 0.92(0.71-1.19) NS 50-59% (n=44494) RR = 0.96(0.91-1.01) NS Ca intake: <700mg/d (n=7272) RR = 0.80(0.71-0.89) ≥700mg/d (n=45241) RR = 0.95(0.91-1.00) Ca dose: <1200mg (n=47359) RR = 0.94(0.89-0.99) ≥1200mg (n=5266) RR = 0.80(0.72-0.89) VitD dose: <800 IU (n = 36671) RR = 0.87(0.71-1.05) NS ≥800 IU (n = 9437) RR = 0.84(0.75-0.94) Tang et al, Lancet 2007; 370: 657-66

Waarom was er geen effect van calcium-vitamine D in de WHI studie (36 Waarom was er geen effect van calcium-vitamine D in de WHI studie (36.282 vrouwen, 50-79 j)? →Weinig risicofactoren voor osteoporose & aangepaste levensstijl: Leeftijd 62±7 jaar, BMI 29,1±6 Calciumsupplementatie ≥500 mg/dag bij aanvang: 29% Totale basale calciuminname: 1150±655 mg Vitamine D inname: 365±265 U/dag Solar irradiance: 382±60 Langleys Gebruik van hormoontherapie (vroeger en nu): 68% Alcohol ≥7E/wk: 10,5% T-score thv heup: -0,70±1.0 SD, ~60% >-1,0 SD ≥80% compliantie ~60%

Threshold curves for adults showing diagrammatically why, in studies testing the hypothesis that augmented calcium intakes will improve calcium retention (or its concomitants, bone mass and bone strength), one of the contrast groups must have an intake below the threshold value Heaney, Am J Clin Nutr 2007; 84(Suppl): 300-3S

Nutritionele interventie is mogelijks effectiever dan calciumsupplementatie Groter effect van nutritionele interventie op BMD (fracturen??) aangetoond in enkele studies Mogelijke mechanismen: - proteïnesupplementatie: zuivelinname verhoogt de eiwitinname en spiegels van IGF-I - fosfaatsupplementatie? - andere metabolisatie van oestrogenen? Aanbeveling: extra zuivelinname via producten gesupplementeerd met vitamine D

BMD in postmenopausal women taking additional calcium from supplements (n = 33), dietary sources (n = 70) or both (n = 65) Napoli et al, Am J Clin Nutr 2007; 85: 1428-33

Hoe de compliantie optimaliseren? Het uitvoeren van een botdensitometrie en bespreken van de resultaten (osteopenie, osteoporose) leidt tot verhoging van calciuminname Wanneer densitometrie aanvragen >50 jaar? ≥65 jaar vroegere laag-trauma fractuur ≥55 jaar en gewicht<leeftijd significant gebruik van corticoïden andere risicofactoren (hyperthyreoïdie, hyperpara) Supplementatie van voedingsmiddelen (zuivel, fruitsap, peperkoek, etc) Betere galenische vormen van calciumsupplementen

Associaties van calcium met andere therapeutica Extra calcium is ook nuttig samen met andere anticatabole therapieën voor de botten: - Additief effect met hormoontherapie en calcitonine - Waarschijnlijk additief effect met bisfosfonaten Associatie met vitamine K levert een mild voordeel op t.h.v. (trabeculaire) botmassa: - vitamine K is nodig voor γ-carboxylatie van osteocalcine - dosis liefst <<1 mg/dag (~100 µg/dag) - bij orale anticoagulantia <100 µg/dag

White bars: total average calcium intake 563 mg/day Calcium potentiates the effects of estrogens on annual change in bone mass in postmenopausal women: a review from 31 observational studies White bars: total average calcium intake 563 mg/day Black bars: total average calcium intake 1183 mg/day Nieves et al, Am J Clin Nutr 1998; 67: 18-24

Andere voordelen van calcium en vitamine D bij vrouwen >50 jaar behalve op het bot Gewicht - Vroegpostmenopauzale vrouwen met een lage Ca inname hebben meer kans op overgewicht - Postmenopauzale vrouwen met adequate calcium+vitamine D status vertonen minder gewichtstoename (WHI studie) Spieren - Betere tonus, minder risico van vallen met vitamine D- supplementatie (oudere vrouwen) Bloeddruk? - Milde daling van systolische bloeddruk (-2,5 mm Hg) Kanker - Sommige gerandomiseerde studies tonen een lagere incidentie van kanker bij gesupplementeerde vrouwen Totale mortaliteit - Licht gedaalde mortaliteit bij vitamine D-supplementatie

Weight change by age in the Women’s Health Initiative trial (n = 36 282 women, 50-79 y at baseline) Caan et al. Arch Intern Med 2007;167:893-902

Weight change in placebo or calcium+vitamin D treated postmenopausal women according to baseline total calcium intake of <1200 mg (left) vs. ≥1200 mg (right) in the Women’s Health Initiative trial Caan et al. Arch Intern Med 2007;167:893-902

Calcium and vitamin D supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial (Nebraska, USA) Kaplan-Meier survival curves (ie, free of cancer) for the 3 treatment groups randomly assigned in the entire cohort of 1179 women (mean age: 66 y) Lappe et al. Am J Clin Nutr 2007;85:1586-1591

Meta-analysis of data on all-cause mortality in 18 randomized controlled trials with vitamin D Autier et al. Arch Intern Med 2007;167:1730-7

Metabolism of 25-Hydroxyvitamin D to 1,25-Dihydroxyvitamin D for Nonskeletal Functions

Nevenwerkingen en nadelen van calcium en vitamine D - G-I intolerantie: constipatie, maaglast - toename van risico van renale calculi: 17% (2-34) hoger in de WHI studie (2150 mg/dag); vooral bij totale inname van >2500 mg/dag of/en gebruik van thiazide-diuretica Vitamine D: - cave hypervitaminose D: 25(OH)D spiegel ≥150 ng/ml (375 nmol/l) → hypercalcemie - gebruikelijke doses (400-800 E/dag, 10-20 µg/dag) zijn zeer veilig, wellicht zijn doses tot 10.000 E/dag (25 µg/dag) veilig - overmatige UV-blootstelling leidt niet tot vitamine D-intoxicatie

Enkele conclusies omtrent het gebruik van calcium en vitamine D bij vrouwen >50 jaar Het antifractuur effect van extra calcium (met of zonder vitamine D) is klein, maar niettemin klinisch relevant Extra calcium en vitamine D hebben andere voordelen dan die op het bot, en wegen op tegen de mogelijke nadelen Extra calcium en vitamine D is ook aan te raden bij vrouwen op hormoontherapie Nutritionele interventie lijkt effectiever dan calciumsupplementatie; doel is calciuminname van 1200-1500 mg/dag Vermijd totale calciuminname ≥2500 mg/dag Vitamine D supplementatie is aan te raden, zeker in de winter; doel is 25(OH)D spiegel >30 maar <<150 ng/ml