Laattijdige vruchtdood: systematisch onderzoek Arne van de Vijver Assistent gynaecologie/verloskunde AZ Sint-Lucas Brugge

Doodgeboorte Definities Epidemiologie Etiologie Onderzoek van doodgeboorte

Definities (WHO) Perinatale dood: overlijden van een foetus of baby vanaf ≥ 500 g (of 22 weken ZS duur of ≥ 25 cm) tot en met de eerste 7 dagen van het leven Antepartum doodgeboorte: Overlijden voor het inzetten van de arbeid 2/3 van de perinatale sterftes Frequentie: ongeveer 1/200 zwangerschappen Intrapartum sterfte: Overlijden tijdens de arbeid Frequentie: ongeveer 1/2000 – 1/ 4000 zwangerschappen Vroeg neonatale sterfte: Overlijden in de eerste week na de geboorte 1/3 van de perinatale sterfte

Epidemiologie België 5·5 (4·3-7·0) 577 Stanton C, Lawn JE, Rahman H, et al. Stillbirth rates: delivering estimates in 190 countries. Lancet 2006; 367: 1487-1494

Etiologie Ontstaan: Mechanismen: pathofysiologie Oorzaken: Acuut Chronisch Mechanismen: pathofysiologie Oorzaken: Kan in ongeveer 50% van de gevallen aangetoond worden Verschillen in ruimte en tijd

Risicofactoren Fretts RC. Etiology and prevention of stillbirth. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 1923-1935

Risicofactoren en oorzaken Materneel Demografie Obesitas Medische aandoeningen Externe factoren Systemische infecties Foetaal Genetisch Infecties IUGR Obstetrisch Foeto-maternele bloeding Meerlingzwangerschap Placentaire problemen Navelstreng Andere Onverklaard

Materneel Demografie Obesitas Medische aandoeningen Externe factoren Systemische infecties

Materneel Demografie Ras (Afro-Am tov blanke Am: x 2) Economische status Inadequate prenatale begeleiding Lage scholingsgraad Leeftijd Risico (1): 35-39 jaar: 2x ≥ 40 jaar: 3-4x Hansen JP. Older maternal age and pregnancy outcome: a review of the literature. Obstet Gynecol Surv 1986; 41: 726-742

Materneel Obesitas: Risico 2 x (1) Mechanisme: speculatief Obesitas  hyperlipidemie  lipiden peroxidasen  endotheelschade  BP aggregatie + vasoconstrictie  pre-eclampsie (2) Indirect via associatie met DM, AHT, roken Stephansson et al. Maternal weight, pregnancy weight gain and the risk of antepartum stillbirth. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 463-469 (2) Stone JL et al. Risk factors for severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1994; 83: 357-361

Materneel Medische aandoeningen: Diabetes mellitus Arteriële hypertensie Schildklierafwijkingen Nieraandoeningen Astma Cardiovasculaire aandoeningen Systemische lupus Antifosfolipidensyndroom Trombofilies Blootstelling aan schadelijke stoffen Systemische infecties Doodgeboorte meestal bij vrouwen met klinisch duidelijke aandoening

Medische aandoeningen Diabetes mellitus Risico: Zwangerschapsdiabetes: geen verhoogd risico tenzij ongekende voorafbestaande DM DM I en II geven beiden verhoogd risico op: Doodgeboorte: 3x Congenitale anomalieën: 2x Mechanisme: niet volledig opgehelderd Excessieve foetale groei: maternele hyperglycemie foetale hyperglycemie foetaal insuline ↑ foetale groei ↑ metabole acidose ↑ indien te excessieve groei overlijden Meer congenitale afwijkingen Vaker co-morbiditeit (hypertensie, obesitas, …) Soms groeirestrictie

Medische aandoeningen Antifosfolipidensyndroom = auto-immune aandoening, gekenmerkt door: Antifosfolipiden-antistoffen (anticardiolipine en lupus anticoagulans) + Kliniek: foetale dood, trombose of auto-immune trombocytopenie Mechanisme: Trombose in de uteroplacentaire circulatie  infarct

Medische aandoeningen Trombofilie Types (1) Mutatie factor V Leiden G20210A mutatie in de promotor van het PT gen (Antithrombine III deficiëntie) Proteïne S deficiëntie (Proteïne C deficiëntie) (Hyperhomocysteïnemie) Zeer frequent in de algemene populatie Steeds bij autopsie naar bewijzen voor placentaire insufficiëntie zoeken (cfr IUGR, infarct, …) (1) Rey E et al. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003; 361: 901-908

Externe factoren Roken (1) Cocaïne (2) Risico: x 1,6 Mechanisme: Carboxyhemoglobine ↑  ↓ weefseloxygenatie  foetale groeirestrictie ↑ Placentaire vasculaire weerstand ↑ risico op placenta praevia ↑ risico op trombosevorming  abruptio Cocaïne (2) Risico: x 6 Foetale groeirestrictie ↑ risico op abruptio Marihuana (3): geen bewezen verhoogd risico Amfetamines: geen bewezen verhoogd risico Wisborg K et al. Exposure to tobacco smoke in utero and the risk of stillbirth and death in the first year of life. Am J Epidemiol 2001; 154: 322-327 (2) Lutiger B et al. Relationship between gestational cocaine use and pregnancy outcome: a meta-analysis. Teratology 2005; 44: 405-414 (3) Fergusson D et al. Maternal use of cannabis and pregnancy outcome. BJOG 2002; 109: 21-27

Externe factoren Alcohol Pesticiden Straling Medicatie Verhoogd risico bij overmatig drinken (1) Protectief effect bij matig alcoholverbruik? (2) Pesticiden Straling Enkel indien > 1000 mGy Medicatie Pijnmedicatie Medicatie ivm fertiliteit? (1) Faden VB et al. The relationship of drinking and birth outcome in a US national sample of expectant mothers. Paediatr Perinat Epidemiol 1997; 11: 167-180 (2) Little RE et al. Risk factors for antepartum and intrapartum stillbirth. Am J Epidemiol 1993; 137:1177-1189

Systemische infecties Elke ernstige maternele infectie is een potentiële oorzaak van foetale sterfte (vb appendicitis) Mechanisme: Respiratoire distress  hypoxie Sepsis en dehydratie  slechte uteriene perfusie Metabole effecten van hoge koorts Toxische mediatoren

Foetale oorzaken Genetische afwijkingen Infecties Foetale groeirestrictie

Foetale oorzaken Genetische afwijkingen Karyotype Genmutaties 6-12% van alle doodgeboortes (vaak onderschat) Vaak aneuploïdie bij: Morfologische afwijkingen van de foetus (25%)  75% zou te wijten zijn aan andere genetische afwijkingen IUGR Meest frequente afwijkingen: Monosomie X (23%) Trisomie 21 (23%) Trisomie 18 (21%) Trisomie 13 (8%) Genmutaties Confined placentair mosaïcisme Chromosomale microdeleties

Foetale oorzaken Genetische afwijkingen Karyotype Genmutaties Ook vaak bij foetussen zonder morfologische afwijkingen Types: Autosomaal recessieve aandoeningen (glycogeen stapelingsziekten, metabole aandoeningen, hemoglobinopathieën) X-gebonden afwijkingen bij mannelijke foetussen Mechanisme (transgene muizen): Abnormale angiogenese Abnormale placentaire, cardiale en neurologische ontwikkeling Confined placentair mosaïcisme Chromosomale microdeleties

Foetale oorzaken Genetische afwijkingen Karyotype Genmutaties Confined placentair mosaïcisme = aanwezigheid van abnormale chromosomen in placentaweefsel bij normaal foetaal karyotype Mechanisme: Abnormale placentaire ontwikkeling  IUGR  foetale dood Chromosomale microdeleties Gevonden bij zeldzame types van onverklaarde mentale retardatie

Foetale oorzaken Infecties 10-25% van alle doodgeboortes Bacteriële infecties meer frequent in ontwikkelingslanden Des te vroeger de doodgeboorte, des te meer kans dat deze veroorzaakt werd door een infectie (cfr < 28 wk: 19% vs AT: 2%) (1) Mechanismen: Directe infectie Placentaire schade Ernstige maternele ziekte Copper RL et al. Risk factors for fetal death in white, black and Hispanic women. Collaborative Group on Preterm Birth Prevention. Obstet Gynecol 1994; 84: 490-495

Foetale oorzaken Infecties Bacterieel: Opstijgende infecties door: E. coli GBS Ureaplasma urealyticum Klebsiella Mycoplasma hominis Bacteroides  lagere genitale tractus  decidua en chorion  vruchtwater  inslikken Hematogene verspreiding: Listeria

Foetale oorzaken Infecties Viraal Meer geassocieerd met vroege dan met late doodgeboorte Meer detectie door nieuwere PCR-technieken

Infecties Viraal Parvovirus B-19 (erythema infectiosum) Enterovirussen 1-8% van de doodgeboortes Mechanisme: Doorheen placenta  foetaal erythropoïetisch weefsel  anemie  hydrops Myocardschade Meeste ZS met parvo leiden NIET tot foetale dood! Enterovirussen Coxsackie: villeuze necrose placenta, pancarditis, hydrops Echovirussen: ernstige maternele infectie CMV Frequentste congenitale virusinfectie placentaschade  IUGR, hersenafwijkingen Foetale dood is zeldzaam Virussen uit de kindertijd: varicella, mazelen, bof, rubella Herpes simplex: wordt zelden overgedragen in utero HIV: zeer zelden oorzaak van foetale dood

Infecties Spirocheten Protozoa Treponema pallidum (syfilis) Doorheen placenta  directe foetale infectie of placentaire vasculopathie Risico neemt toe verder in de ZS Borrelia burgdorferi (Lyme) Protozoa Toxoplasma gondii Zeldzame oorzaak Malaria

Foetale oorzaken Foetale groeirestrictie Risico van doodgeboorte ↑ als geboortegewicht ↓ (1) Foetale groeirestrictie, eerder dan small for gestational age Waarschijnlijk slechts mechanisme en niet echt oorzaak Clausson B et al. Perinatal outcome in SGA births defined by customised versus population-based birth weight standards. BJOG 2001; 108: 830-834

Obstetrische oorzaken Foeto-maternele bloeding Meerlingzwangerschap Placentaire afwijkingen Navelstreng accidenten Andere

Obstetrische oorzaken Foeto-maternele bloeding In 5-14% van de gevallen S/ asymptomatisch tot vaginaal bloedverlies en pijn D/ foetale cellen nakijken VOOR arbeid / bevalling Enkel grote hoeveelheden transfusie samen met afwijkingen bij autopsie (foetale anemie en hypoxie) als diagnostisch beschouwen Vb abruptio, abdominaal trauma

Obstetrische oorzaken Meerlingzwangerschap Risico op doodgeboorte (1) 1-ling: 0,5% 2-ling: 1,8% 3-ling: 2,4% 4-ling: 3,7% 5-ling: 5,6% Mechanismen IUGR, abruptio, PE, navelstrengafwijkingen TTTS, navelstrengknoop, TRAP Salihu et al. Potentially preventable excess mortaliy among higher-order multiples. Obstet Gynecol 2003; 102: 679-684

Obstetrische oorzaken Placentaire afwijkingen Navelstrengtrombose Velamenteuze navelstrenginsertie Vasa praevia Amniotic band syndroom

Obstetrische oorzaken Navelstrengaccidenten Mechanismen: Navelstrengomstrengeling Echte knopen Prolaps Cave: slechts als doodsoorzaak beschouwen indien bewezen: Navelstrengocclusie én Foetale hypoxie én Uitsluiten van andere oorzaken

Obstetrische oorzaken Pre-eclampsie Preterme arbeid PPROM Meestal oorzaken van intrapartum-overlijden, eerder dan antepartum

Andere oorzaken Rode bloedcel allo-immunisatie Uteriene malformaties Zeer sterk afgenomen tgv RhD immuunglobuline Uteriene malformaties Trauma

Onverklaarde vruchtdood Ongeveer 20-50%

Onderzoek van doodgeboorte Waarom? Welke testen? Systematisch?

Waarom? Verwerking Herhalingskans Preventieve maatregelen

Hoe? Afwegen kosten – baten Focus op meest voorkomende doodsoorzaken Toch ook zeldzame oorzaken niet uit het oog verliezen  gerichter testen Systematisch: meer verklaring voor dood te vinden (1) Petersson K. Diagnostic evalution of fetal death with special reference to intrauterine infections. Stockholm Sweden: Karolinska Institutet. Department of Clinical Science 2002

Systematisch onderzoek van doodgeboorte Algemeen aanvaarde onderzoekstesten: Anamnese en klinisch onderzoek van de moeder Perinatale autopsie APO placenta Karyotype Indirecte Coombs Kleihauer-Betke test Serologie parvovirus en syfilis Toxicologie-screening op urine Bijkomende testen: Trombofilietesten Uitgebreid labo + serologie Culturen Gerichte PCR-testen Transabdominale echografie (evt + VWP) In ontwikkeling: KST Specifieke genetische testen (single gen mutatie, …)

Algemeen aanvaarde testen Grondige anamnese Bloedgroep Voorgeschiedenis van huidige en vorige zwangerschap(pen) Middelenmisbruik (cfr roken, drugs, medicatie) Nazicht van vooraf gebeurde onderzoeken (cfr serologie, indirecte Coombs, …) Familiale voorgeschiedenis

Algemeen aanvaarde testen Perinatale autopsie Gouden standaard Preferentieel voor de procedure foto’s nemen Verschaft nieuwe informatie in 26-51% van de gevallen (1) Aantonen van Intrinsieke afwijkingen (malformaties, metabole afwijkingen, …) Extrinsieke afwijkingen (hypoxie, infectie (parvo, CMV, …) Toch slechts in ongeveer 50 % uitgevoerd Reden: toestemming, kost, onvoldoende getrainde pathologen (evt preparaten doorsturen) Indien weigering: alternatieven voorstellen Partiële autopsie Post-mortem KST (1) Faye-Petersen OM et al. Value of perinatal autopsy. Obstet Gynecol 1999; 94: 915-920

Algemeen aanvaarde testen APO placenta, vliezen en navelstreng Voordeel: wordt meestal niet geweigerd Aantonen van: Infectie Anemie Hypoxie Trombofilies Villeus infarct ikv trombofilie Normale placenta

Algemeen aanvaarde testen Karyotypering Chromosomale abnormaliteiten in ongeveer 6-12% van de doodgeboortes Cave: cellen moeten in cultuur gebracht worden Cellen uit vruchtwater (vruchtwaterpunctie) Cellen uit weefsels die gemakkelijk groeien in vitro Placenta Fascia lata Huid van de nek Pezen Weefsels niet oplossen in formol!

Algemeen aanvaarde testen Indirecte Coombs Rode bloedcel allo-immunisatie Indien op eerste prenatale raadpleging negatief, is bijkomend testen niet nodig: sensitisatie in de huidige zwangerschap is uiterst zeldzaam Kleihauer-Betke test Aantonen van foeto-maternele transfusie Manuele telling geeft vaak onderschatting, preferentieel flow-cytometrie

Algemeen aanvaarde testen Serologie parvovirus IgM en IgG Positief in 1-8% van de doodgeboortes Serologie syfilis TPHA: screening-test VDRL: serologische activiteit Toxicologie-screening op urine

Bijkomende testen Trombofilie Uitgebreider labo + serologie Culturen Gerichte PCR-testen Echografie

Bijkomende testen Trombofilie-testen Aandoeningen: Antifosfolipidensyndroom: Anticardiolipine ↑ en/of Lupus anticoagulans ↑ Hereditaire trombofilie: APC-resistentie (in 80% te wijten aan Factor V Leiden mutatie) Prothrombine G20210A mutatie Deficiëntie van proteïne S (proteïne C? antitrombine III?) Hyperhomocysteïnemie: homocysteïne ↑ Wordt vaak getest gezien preventie mogelijk Cave: Vaak positieve testen bij probleemloze zwangerschap (1) Gericht testen bij: Evidentie voor IUGR of placentaire insufficiëntie Herhaalde doodgeboorte Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van trombose 1 Kujovich JL et al. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 412-424

Bijkomende testen Uitgebreider labo Complet + formule Bloedplaatjes Leverfunctie Nierfunctie TSH HbA1c Cave: subklinische schildklierafwijkingen of verminderde glucosetolerantie zijn tot op heden geen bewezen oorzaak van doodgeboorte !

Bijkomende testen Uitgebreidere serologie Toxoplasma Rubella CMV Herpes simplex Eventueel ook op navelstrengbloed

Bijkomende testen Culturen Hemoculturen bij koorts Coproculturen Aeroob + anaeroob Mycoplasma, Ureaplasma Steriel afnemen (vaak bijbesmetting) thv placenta (tussen de vliezen) vruchtwater (prepartaal) rectovaginaal (cfr Listeria) Cave: incidentie van positieve culturen bij levend geboren kinderen is tot op heden niet gekend! Hemoculturen bij koorts Coproculturen Gerichte PCR-testen Vruchtwater (parvo, CMV)

Bijkomende testen Transabdominale echografie Vruchtwaterpunctie Kan bijkomende beeldvorming verschaffen Te combineren met vruchtwaterpunctie Eventueel als vervanging van autopsie Vruchtwaterpunctie Zeker 20 cc nodig Steriel! Meerdere doeleinden: Cultuur vruchtwater (aeroob, anaeroob, mycoplasma, ureaplasma) Karyotype bepaling PCR parvovirus, CMV, toxoplasma

In ontwikkeling KST Voordelen: Nadelen: Wordt meestal wel geaccepteerd Hersenen vaak beter te beoordelen Kan in een aantal gevallen bijkomende informatie geven Nadelen: Nog onvoldoende diagnostische accuraatheid om de klassieke autopsie te vervangen (PPV 80%, NPV 65%) (1) Duur Beschikbaarheid Radiologen, vertrouwd met de procedure en interpretatie Alderliesten ME et al. Perinatal mortality: clinical value of postmortem magnetic resonance imaging compared with autopsy in rouotine obstetric practice. BJOG 2003; 110: 378-382

In ontwikkeling KST

In ontwikkeling Specifiekere genetische testen Vergelijkende genomische hybridisatie (1) Chromosomenonderzoek bij gemacereerde foetussen Single gen defecten Microdeleties Christiaens GC et al. Comparative genomic hybridization for cytogenetic evaluation of stillbirth. Obstet Gynecol 2000; 96: 281-286

Besluit Steeds systematisch onderzoek bij doodgeboorte, aangevuld met meer gerichte testen Autopsie als standaard steeds aanmoedigen Zoek steeds oorzakelijk verband met afwijkingen (vb trombofilie zonder placentaire insufficiëntie, is geen oorzakelijk verband) Vaak meerdere oorzaken en risicofactoren tegelijk aanwezig

Bedankt voor uw aandacht!