NOAC bij AF, een taak voor de huisarts?!

Leerdoelen Na afloop van deze scholing is uw kennis en inzicht vergroot op het gebied van: Diagnostiek en behandeling van patiënten met atriumfibrilleren Antistollingstherapie bij patiënten met atriumfibrilleren Patiëntencasuïstiek toepassen in de dagelijkse praktijk

Agenda Sinusritme Boezemfibrilleren/Atriumfibrilleren (AF) Wat is het? Diagnose Klachten & oorzaken Prevalentie en risico Plaats AF in totale trombosezorg Stollingscascade en nieuwe middelen Richtlijnen Antidotum Casuïstiek

Sinusritme

Sinusritme De prikkel bij sinus-ritme ontstaat in de sinusknoop en gaat via de AV knoop en bundel van His naar de ventrikels.

Boezemfibrilleren Nadelen Meestal versneld ritme Geen optimale bloedstroom Verlies van boezemcontractie Pompfunctiestoornissen

Anamnese bij boezemfibrilleren Soms geheel geen klachten Soms heel veel klachten Hartkloppingen Kortademigheid Moeheid Duizeligheid Pijn op de borst Syncope Een TIA of CVA Daarom belangrijk om bij anamnese door te vragen naar klachten (hoe lang, hoe vaak, etc)

Hoe stelt men de diagnose boezemfibrilleren? Verhoogde verdenking naar aanleiding van: Bloeddrukmeting (handmatig) Auscultatie van het hart Polsdeficit Tekenen van hartfalen Bewijs voor boezemfibrilleren ECG de NHG-standaard adviseert de bloeddruk handmatig te meten i.v.m. foutmelding of verkeerde meting bij automatische bloeddrukmeters. Dit kan enige discussie geven omdat er verschillende meters worden gebruikt. Vraag eventueel naar de ervaringen van de deelnemers

Hoe stelt men de diagnose boezemfibrilleren? ECG obligaat! Normaal sinusritme Normale hartfrequentie Regulair ritme P-toppen Rechte basislijn Boezemfibrilleren Hartfrequentie verhoogd (verminderd is ook mogelijk) Afwezige P-top (afleidingen II en V1) Afstand tussen de QRS-complexen irregulair Golvende onregelmatige basislijn

Holter of eventrecorder Continue registratie over (meestal) 24 uur Eventrecorder Wordt door patiënt ingeschakeld bij klachten Indicaties Verdenking AF bij normaal ECG Verband symptomen en hartritmestoornis Handmatige eventrecorder wordt door patiënt ingeschakeld. Automatische event recorder gaat meten zodra een afwijking wordt gevonden (is duurder en wordt alleen ingezet als pt niet in staat is zelf op de knop te drukken)

Screening devices: MyDiagnostick of AliveCor De huidige ESC richtlijn voor diagnostiek en behandeling van AF adviseert screening op AF middels zgn hand-held ECG devices met geautomatiseerde AF diagnostiek Indicatie Actieve opsporing van (stil) AF kan 2500 CVAs per jaar voorkomen

Laboratoriumonderzoek Vanwege mogelijke oorzaken, uitlokkende factoren TSH Hb Glucose Vanwege mogelijke therapie Creatinine (GFR) Kalium   Bij vermoeden van hartfalen B-type natriuretisch peptide (BNP)

Luxerende factoren: niet-cardiale oorzaken boezemfibrilleren Schildklierlijden Overmatig alcohol, koffiegebruik, drugs Slaapapneu, COPD Inspanning, stress, postprandiaal Infecties Koorts Post-operatie Anemie Medicatie, betasympaticomimetica, levothyroxine, theofylline

Achtergrond -prevalentie en risico 1 op de 4 mensen > 55 ontwikkelt ooit AF1 5x verhoogde kans op een ischemisch CVA 2,3 De CHA2DS2-VASc-score2,4-6 schat het daadwerkelijke jaarlijkse CVA risico dat een patiënt loopt 1 Kirchhoff P, et al. Eur Heart J. 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw210 2 Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371–91 3. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988 4. NHG standaard atriumfibrilleren, Huisarts & Wetenschap 2013 Sep 5. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for AF; Europace. 2006 Sep;8(9):651-745 6 Camm AJ, et al. Europace. 2012 Oct;14(10):1385-413 Jaarlijks (in 2009) 46.500 beroertes in Nederland. De cijfers van AF-gerelateerde beroertes variëren van 14% tot 20% (15% gerapporteerd in Pisters et al.), dus ongeveer 7000 AF-gerelateerde beroertes.

Beperking bij klinische presentatie1 Mortaliteit 30 dagen na CVA2 CVA: mét en zonder AF CVA met AF (N=216) CVA zonder AF (N=845) Beperking bij klinische presentatie1 Mortaliteit 30 dagen na CVA2 60 30 p<0.005 p<0.0005 p<0.048 50 25 40 20 Patiënten (%) Patiënten (%) 30 15 20 10 10 Belangrijkste conclusie: CVA bij patient met AF leidt tot grotere beperkingen en hogere mortaliteit dan een CVA bij een patient zonder AF Toelichting: AF-gerelateerde beroertes worden geassocieerd met een grotere kans op een handicap en een hoger sterftecijfer • AF verhoogt niet alleen het risico op een beroerte, maar de beroerte is gewoonlijk ook ernstiger bij patiënten met AF in vergelijking met beroertes bij mensen zonder AF.1, 2 • De afbeelding aan de linkerkant toont gegevens van een retrospectieve studie van opeenvolgende medische dossiers voor 1.061 patiënten met een herseninfarct, waarvan 216 patiënten (20,3%) AF hadden.1 • Patiënten met AF hadden een significant hogere mate van hypertensie (p <0,05), ischemische hartziekte (p <0,0005) en andere cardio-embolische risicofactoren (p <0,0005) dan patiënten zonder AF, maar de patiënten zonder de aritmie hadden in het verleden significant meer gerookt (p <0,0005) 0.1 • In vergelijking met patiënten zonder AF, hadden patiënten met AF significant vaker een handicap, waaronder ernstig zwakke ledematen (37,6% vs 26,1%, p <0,005) en bedlegerigheid (41,2% vs 23,7%, p <0,0005) na een herseninfarct 0.1 • De afbeelding rechts toont gegevens van 501 patiënten met een herseninfarct uit de Framingham Study population.2 • De aanwezigheid van AF verhoogde het risico op overlijden binnen 30 dagen na beroerte met 84% (p = 0,048), vergeleken met patiënten zonder AF.2 • Patiënten met AF waren gewoonlijk ouder, met een hogere prevalentie van decompensatio cordis en valvulaire hart-en vaatziekten, maar rookten minder dan patiënten zonder AF.2 Referenties: Dulli DA, Stanko H, Levine RL. Atrial fibrillation is associated with severe acute ischemic stroke. Neuroepidemiology 2003;22:118123. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, et al. Stroke severity in atrial fibrillation: the Framingham Study. Stroke 1996;27:17601764. Ernstige parese Bedlegerig CVA met AF (N=103) CVA zonderAF (N=398) 1. Dulli DA, et al. Neuroepidemiology 2003;22:118-123. 2. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, et al. Stroke severity in atrial fibrillation: the Framingham Study. Stroke 1996;27:17601764

Plaats van AF in trombosezorg 2014: 307.126 patiënten met VKA i.v.m. AF. Waarvan +/-50.000 nieuwe patiënten In deze presentatie wordt gekeken naar AF, deze slide laat zien waarom. AF is veruit de grootste indicatie. DVT valt daarmee buiten de focus van deze presentatie Atriumfibrilleren is daarmee bij antistolling de belangrijkste indicatie! Adriaansen HJ, et al. FNT: Samenvatting medische jaarverslagen 2014. www.fnt.nl

Coumarines Warfarine verlaagt het CVA-risico met 64% t.o.v. placebo1, maar wordt effectief beschouwd als TTR>70%2 Aspirine verlaagt het CVA-risico minder effectief (19% reductie t.o.v. placebo)1, met gelijk bloedingsrisico aan warfarine bij ≥75jr3 Echter, coumarines hebben vanwege hun werkingsmechanisme veel beperkingen, zoals4-6: Onvoorspelbare respons Smalle therapeutische breedte Langzame onset/offset Routinematige INR controle Frequente dosisaanpassingen Voedselinteracties Medicijninteracties Resistentie 1. Hart RG, et al. Ann Intern Med 2007;146:857-867: A meta-analysis of 29 trials in 28044 patients. 2. Camm AJ, et al. Europace. 2012 Oct;14(10):1385-413 3.Mant J, et al. Lancet 2007;370:493-503 4. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. 5. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. 6. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.

Non-VKA Orale AntiCoagulantia NOAC’s DOAC’s

Non vka Orale Anticoagulantia (NOAC’s) O.a. geregistreerd voor CVA preventie bij nonvalvulair AF* en behandeling DVT/LE Volledig vergoed, mits initiële artsenverklaring Directe trombineremmer: Pradaxa (dabigatran etexilaat) Factor Xa remmers: Xarelto (rivaroxaban) Eliquis (apixaban) Lixiana (edoxaban) * Preventie van CVA en SE bij volwassen patiënten met nonvalvulair atriumfibrilleren (NVAF), met één of meer risicofactoren, zoals een eerdere CVA of TIA; leeftijd ≥ 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus; symptomatisch hartfalen (NYHA klasse ≥ II).

Stollingscascade en nieuwe middelen bij AF Verminderde aanmaak door vitamine K antagonisten: Acenocoumarol Fenprocoumon Warfarine Weefsel factor/VIIa Weefsel factor/VIIa X X IX IX VIIIa VIIIa IKa IKa Directe factor Xa inhibitors: Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Directe factor Xa inhibitors: Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Va Va Xa Xa AT Directe trombine inhibitors: Dabigatran etexilaat Directe trombine inhibitors: Dabigatran etexilaat II II Trombine Trombine Fibrinogeen Fibrinogeen Fibrine Fibrine AT= antitrombine AT= antitrombine 20

NOAC zijn in ieder geval even effectief als coumarine (in randomised clinical trials) Stroke/SE A meta-analysis of the four randomised clinical trials comparing NOAC with warfarin in patients with AF shows that NOAC reduce stroke or systemic embolism events by 19% compared with warfarin6 Dabigatran 150 mg vs. warfarin1* 35% Dabigatran 110 mg vs. warfarin1* Dabigatran 150mg/110mg according to EU label vs. warfarin2* 26% Apixaban 5/2.5 mg vs. warfarin3* 21% Rivaroxaban 20/15 mg vs. warfarin4* Dabigatran is volledig onderzocht in twee doseringen. Na het RE-LY onderzoek is pas gekeken bij welke patienten welke dosering het beste past 150mg is de hoofddosering, bij 80 jaar en ouder of verapamil: 110mg ‘Dabigatran according to EU label’ is de analyse hoe de 150mg en 110mg ingezet zou worden volgens label. Hiermee laat zowel de 150mg en 110mg een daling zien in stroke/SE In the RELY non-inferiority trial, 18,113 patients who had AF and a risk of stroke were randomly assigned to receive, in a blinded fashion, fixed doses of dabigatran 110 mg or 150 mg twice daily or, in an unblinded fashion, dose-adjusted warfarin. The median duration of the follow-up period was 2 years. The primary outcome was stroke or systemic embolism1 Rates of the primary outcome were 1.69% per year in the warfarin group, as compared with 1.53% per year in the group that received 110 mg of dabigatran (relative risk with dabigatran, 0.91; 95% CI 0.74–1.11; P<0.001 for non-inferiority) and 1.11% per year in the group that received 150 mg of dabigatran (relative risk, 0.66; 95% CI, 0.53–0.82; P<0.001 for superiority) In a post-hoc analysis of the RELY dataset, a simulation was performed of how dabigatran, when used according to the EU label (n = 6004), would compare to well-controlled warfarin (n = 6022). "EU label-simulated dabigatran treatment" was associated with significant reductions in stroke and systemic embolism (HR 0.74; 95% CI 0.60–0.91)2 The randomised, double-blind ARISTOTLE trial compared apixaban (5 mg twice daily, or 2.5 mg twice daily for selected patients) with warfarin (target INR, 2.0–3.0) in 18,201 patients with AF and at least one additional risk factor for stroke. The primary outcome was ischaemic or haemorrhagic stroke or systemic embolism. The trial was designed to test for non-inferiority, with key secondary objectives of testing for superiority with respect to the primary outcome and to the rates of major bleeding and death from any cause. Median duration of follow-up was 1.8 years3 The rate of the primary outcome was 1.27% per year in the apixaban group, as compared with 1.60% per year in the warfarin group (HR with apixaban, 0.79; 95% CI 0.66–0.95; P<0.001 for non-inferiority; P = 0.01 for superiority) The randomised, double-blind ROCKET-AF trial compared rivaroxaban (at a daily dose of 20 mg, or 15 mg for selected patients) or dose-adjusted warfarin in 14,264 patients with non-valvular AF who were at increased risk for stroke. The per-protocol, as-treated primary analysis was designed to determine whether rivaroxaban was non-inferior to warfarin for the primary endpoint of stroke or systemic embolism4 In the primary analysis, the primary endpoint occurred in 188 patients in the rivaroxaban group (1.7% per year) and in 241 in the warfarin group (2.2% per year; HR in the rivaroxaban group, 0.79; 95% CI 0.66–0.96; P<0.001 for non-inferiority) The randomised, double-blind, double-dummy ENGAGE AF-TIMI trial compared two once-daily regimens of edoxaban (a high-dose strategy of 60 mg once daily or 30 mg for selected patients, and a low-dose strategy of 30 mg once daily or 15 mg for selected patients) with warfarin in 21,105 patients with moderate-to-high-risk AF (median follow-up 2.8 years). The primary efficacy endpoint was stroke or systemic embolism5 Each edoxaban regimen proved to be non-inferior to warfarin during the treatment period. In the intention-to-treat (superiority) analysis, there was a trend favouring high-dose edoxaban versus warfarin (HR 0.87; 97.5% CI 0.73–1.04; P = 0.08) and an unfavourable trend with low-dose edoxaban versus warfarin (HR 1.13; 97.5% CI 0.96–1.34; P = 0.10). References Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:11391151. Lip GY, et al. Thromb Haemost 2014;111:933942. Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981992. Patel MR, et al. N Engl J Med 2011;365:883891. Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2013;369:20932104. Edoxaban 60/30 mg vs. warfarin5* SE = systemic embolism. * NOAC studies verschillen onderling qua design, overzicht is niet geschikt voor vergelijkingen tussen NOAC. 1. Pradaxa® SPC 2016; 2. Lip GY, et al. Thromb Haemost 2014;111:933942; 3. Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981992; 4. Patel MR, et al. N Engl J Med 2011;365:883891; 5. Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2013;369:20932104; 6. Verheugt FW & Granger CB. Lancet 2015;386:303–310.

NOAC zijn geassocieerd met een lager risico op intracraniele bloedingen vergeleken met coumarine (in randomised clinical trials) Major bleeding ICH Major Gl bleeding Dabigatran 150 mg vs. warfarin1* 59% 48% Dabigatran 110 mg vs. warfarin1* 20% 70% Dabigatran 150/110mg according to EU label vs. warfarin2* 15% 72% Apixaban 5/2.5 mg vs. warfarin3* 31% 58% Rivaroxaban 20/15 mg vs. warfarin4,5* 33% 66% Edoxaban 60/30 mg vs. warfarin6* 20% 53% 23% In the RELY non-inferiority trial, 18,113 patients who had AF and a risk of stroke were randomly assigned to receive, in a blinded fashion, fixed doses of dabigatran 110 mg or 150 mg twice daily or, in an unblinded fashion, dose-adjusted warfarin. The median duration of the follow-up period was 2 years. The primary outcome was stroke or systemic embolism1 The rate of major bleeding (as published in the 2014 erratum) was 3.61% per year in the warfarin group, as compared with 2.92% per year in the group that received 110 mg of dabigatran (relative risk with dabigatran, 0.80; 95% CI 0.70–0.93; P = 0.003) and 3.40% per year in the group that received 150 mg of dabigatran (relative risk, 0.94; 95% CI 0.82–1.08; P = 0.41) Rates of intracranial bleeding (as published in the supplementary appendix of the 2010 erratum) were higher with warfarin (0.76%) than with either the 110 mg dose of dabigatran (0.23%; relative risk with dabigatran, 0.30; 95% CI 0.19–0.45; P<0.001) or the 150 mg dose of dabigatran (0.32%; relative risk with dabigatran, 0.41; 95% CI 0.28–0.60; P<0.001) There was a significantly higher rate of major gastrointestinal bleeding (as published in the supplementary appendix of the 2010 erratum) with dabigatran at the 150 mg dose than with warfarin (relative risk with dabigatran, 1.48; 95% CI 1.18–1.85; P = 0.001) In a post-hoc analysis of the RELY dataset, a simulation was performed of how dabigatran, when used according to the EU label (n = 6,004), would compare to well-controlled warfarin (n = 6,022)2 Dabigatran was also associated with less major bleeding (HR 0.85; 95% CI 0.73–0.98) and less intracranial haemorrhage (HR 0.28; 95% CI 0.17–0.45) but not gastrointestinal major bleeding (HR 1.23; 95% CI 0.96–1.59) The randomised, double-blind ARISTOTLE trial compared apixaban (5 mg twice daily) with warfarin (target INR, 2.0–3.0) in 18,201 patients with AF and at least one additional risk factor for stroke. The primary outcome was ischaemic or haemorrhagic stroke or systemic embolism. The trial was designed to test for non-inferiority, with key secondary objectives of testing for superiority with respect to the primary outcome and to the rates of major bleeding and death from any cause. Median duration of follow-up was 1.8 years3 The rate of major bleeding was 2.13% per year in the apixaban group, as compared with 3.09% per year in the warfarin group (HR 0.69; 95% CI 0.60–0.80; P<0.001) The rate of intracranial bleeding was 0.33% per year in the apixaban group, as compared with 0.80% per year in the warfarin group (HR 0.42; 95% CI 0.30–0.58; P<0.001) The rate of gastrointestinal bleeding was 0.76% per year in the apixaban group, as compared with 0.86% per year with the warfarin group (HR 0.89; 95% CI 0.70–1.15; P = 0.37) The randomised, double-blind ROCKET-AF trial compared rivaroxaban (at a daily dose of 20 mg) or dose-adjusted warfarin in 14,264 patients with non-valvular AF who were at increased risk for stroke. The per-protocol, as-treated primary analysis was designed to determine whether rivaroxaban was non-inferior to warfarin for the primary end point of stroke or systemic embolism4 Major and non-major clinically relevant bleeding occurred in 1475 patients in the rivaroxaban group (14.9% per year) and in 1449 in the warfarin group (14.5% per year; HR 1.03; 95% CI 0.96–1.11; P = 0.44), with significant reductions in intracranial haemorrhage (0.5% versus 0.7%; HR 0.67, 95% CI 0.47–0.93, P = 0.02) Major bleeding from a gastrointestinal site was more common in the rivaroxaban group, with 224 bleeding events (3.2%) as compared with 154 events in the warfarin group (2.2%, P<0.001) The randomised, double-blind, double-dummy ENGAGE AF-TIMI trial compared two once-daily regimens of edoxaban with warfarin in 21,105 patients with moderate-to-high-risk AF (median follow-up 2.8 years). The primary efficacy endpoint was stroke or systemic embolism. Each edoxaban regimen was tested for non-inferiority to warfarin during the treatment period5 The annualised rate of major bleeding was 3.43% with warfarin versus 2.75% with high-dose edoxaban (HR 0.80; 95% CI 0.71–0.91; P<0.001) and 1.61% with low-dose edoxaban (HR 0.47; 95% CI 0.41–0.55; P<0.001) The annualised rate of intracranial haemorrhage was 0.85% with warfarin versus 0.39% with high-dose edoxaban (HR 0.47; 95% CI 0.34–0.63; P<0.001) and 0.26% with low-dose edoxaban (HR 0.30; 95% CI 0.21–0.43; P<0.001) The annualised rate of major gastrointestinal bleeding was 1.23% with warfarin versus 1.51% with high-dose edoxaban (HR 1.23; 95% CI 1.02–1.50; P=0.03) and 0.82% with low-dose edoxaban (HR 0.67; 95% CI 0.53–0.83; P<0.001) References Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:11391151. Lip GY, et al. Thromb Haemost 2014;111:933942. Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981992. Patel MR, et al. N Engl J Med 2011;365:883891. Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2013;369:20932104. Edoxaban low-dose** 30/15 mg vs. warfarin6* 53% 70% 33% *NOAC studies verschillen onderling qua design, overzicht is niet geschikt voor vergelijkingen tussen NOAC. **Low-dose edoxaban is not authorised due to an increase of ischaemic stroke vs. warfarin. ICH = intracranial haemorrhage; GI = gastrointestinal. 1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:11391151 [Erratum: Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:18751876 & Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2014;371:14641465]; 2. Lip GY, et al. Thromb Haemost 2014;111:933942. 3. Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981992; 4. Patel MR, et al. N Engl J Med 2011;365:883891; 5. Sherwood MW, et al. J Am Coll Cardiol 2015;66:2271–2281; 6. Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2013;369:20932104.

Overgebruik lage dosering?   Er wordt (te)veel gekozen voor een lage dosering Bij keuze voor een lage dosering is het van belang goed te checken wat de inclusie criteria waren in de registratiestudies zodat de juiste patiënt de juiste dosering krijgt!

Praktijkervaringen versus reguliere therapie

Groeiend bewijs in dagelijkse klinische praktijk bij >250 000 patiënten bevestigt veiligheids- en effectiviteitsprofiel van dabigatran Klinische praktijk: (n>250 000 patiënten) FDA Medicare study (n>134 000)1 2 US insurance databases (n>38 000)3 US Dept of Defense database (n>25 000)2 US insurance database (n>64 000)6 Danish observational studies (n>21 000)4,5 Hong-Kong hospital study (n>8 000)7 Groningen study (n=766) 8 RE-LY (n>18 000) The pivotal RE-LY study demonstrated the efficacy and safety of dabigatran versus warfarin for the prevention of stroke in more than 18 000 patients with AF. Confirmatory observational evidence includes data from more than 134 000 patients from an independent FDA Medicare study,1 more than 102 000 patients from large US health insurance databases,2,3 more than 25 000 patients from a US Department of Defense database,3 more than 20 000 patients from independent Danish observational studies,4,5 and more than 8000 patients from a hospital study in Hong Kong.6 1. Graham DJ et al. Circulation 2015;131:157-64; 2. Seeger JD et al. Presented at AHA 2014; 3. Villines TC et al. Presented at AHA 2014; 4. Larsen TB et al. Am J Med 2014a;127:650–6.e5. doi: 10.1016/j.amjmed.2014.01.031; 5. Larsen TB et al. Am J Med 2014b;127:329–36.e4. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.12.005 ; 6. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc. 2015;4:e001798; 7. Ho CW et al. Stroke. 2015;46:23-30 In de US zijn 150 mg BID en 75 mg BID de geregistreerde doseringen 1. Graham et al. Circulation 2015; 2. Villines et al. Presented at AHA 2014; 3. Seeger et al. Presented at AHA 2014; 4. Larsen et al. Am J Med 2014a; 5. Larsen et al. Am J Med 2014b; 6. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc. 2015; 7. Ho CW et al. Stroke. 2015. 8. Korenstra et al. Europace 2016

NL Praktijkervaring - Groningen Conclusie: 50% minder bloedingen met dabigatran versus acenocoumarol Dosering volgens EU label (dwz dosis reductie bij lft> 80 jr, nierfunctie 30-50 ml/min of verapamil gebruik) liet 50% reductie zien van ernstige bloedingen tov VKA. TTR acenocouamrol (INR 2,0-3,5) = 78% Korenstra J et al. Efficacy and Safety of Dabigatran versus Acenocoumarol in “Real World” Patients with Atrial Fibrillation. Europace 2016: doi:10.1093/europace/euv397

Richtlijnen

Beleid antistolling door huisarts – NHG Bij vrijwel alle patiënten ouder dan 65 jaar met atriumfibrilleren zijn orale anticoagulantia geïndiceerd; alleen bij mannen jonger dan 75 jaar en zonder cardiovasculaire comorbiditeit is antitrombotische medicatie niet noodzakelijk. Opmerking: de tijdsduur van AF (korter of langer dan 48 uur) is niet van belang voor de beslissing wel of geen antistolling. De 48 uurs regel is alleen van belang of er een cardioversie mag plaatsvinden zonder antistolling. Rondom cardioversie is de CHADSvasc score niet van belang; alle patienten met AF > 48 uur dienen dan minimaal 3 weken adequaat ontstold te zijn!

September 2016: NHG-standpunt

2016 NHG Standpunt anticoagulantia1: Cumarine en DOAC* zijn gelijkwaardig alternatief voor de meeste patiënten. Terughoudendheid met DOAC bij verminderde nierfunctie, ouderen, veel comorbiditeit, polyfarmacie. Voorwaarden DOAC: Nierfunctie >30ml/min (bij voorkeur>45 ml/min). Controleer nierfunctie bij aanvang en daarna jaarlijks (om 3-4 maanden indien verminderd) Voldoende motivatie/cognitie voor therapietrouw 1 Donk , M van den et al. NHG Standpunt anticoagulantia. Huisarts& Wetenschap 2016; 59(9) september:406-409 *DOAC = directe orale anti-coagulantia = nieuwe orale anti-coagulantia = NOAC

ESC RICHTLIJNEN 2016 CHA2DS2VASc score: * Inclusief ♀ zonder andere risicofactoren # Voorkeur NOAC boven VKA (VKA enige optie bij valvulair AF) Geen antitrombotische behandeling* =1 Overweeg orale antistolling# ≥2 Orale antistolling# In de praktijk wordt geadviseerd eerst de CHADS2 score te berekenen. Bij een score van 1 of 0, wordt eerst gekeken naar de leeftijd (indien 75 jaar of ouder: OAC), daarna naar de 3 toegevoegde risicofactoren (indien 2 of meer: OAC, indien 1: overweeg OAC en indien 0: niets) Kirchhoff P, et al. Eur Heart J. 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw210 31 31

Belangrijkste veranderingen van LSKA bij NOAC gebruik De trombosedienst speelt in het casemanagement van NOAC-patiënten in principe geen rol. Start NOAC door klinisch werkzame specialist (vanaf 19 oktober 2016 kan ook de huisarts initieren). Chronische patiënt: (verpleeg)huisarts neemt de zorg over. De voorschrijvende specialist is verantwoordelijk voor een adequate overdracht van taken/verantwoordelijkheden (vastgelegd in het patiëntendossier). Bij ingrepen (in 1e lijn) is overleg met de voorschrijvende arts aangewezen. Behandelaarschap en uitvoerder van ingrepen: Hoofdbehandelaar = Arts die de ingreep uitvoert = Verantwoordelijke voor het op juiste wijze onderbreken van de antistollingsmedicatie. Idealiter moet dit volgens een lokaal protocol geschieden, in overleg met de voorschrijvende arts. http://www.fnt.nl/media/docs/Stuurgroep/LSKAaug2014.pdf

AF-gerelateerde kosten Gem. trombosedienstpatiënt kost € 289,- /jr (medicatie (incl. afleveren) + bloedprikken, excl. reiskosten patiënt/verpl.) NOAC: € 840,- /jr Kosten zelfmanagement (>6,7% v.d. patiënten): Eerste 3 maanden €290,- (training), daarna ± €1000,- /jr (inclusief bruikleen POC apparaat). POC = Point of Care, werkt middels een vingerprik Adriaansen HJ, et al. FNT: Samenvatting medische jaarverslagen 2013. www.fnt.nl www.fnt.nl/media/docs/Positionpaper_FNT.pdf NZa beleidsregel BR/CU-2083

AF-gerelateerde kosten Ter overweging Als iedere AF patiënt in Nederland op een NOAC staat (ipv VKA) voorkomt dit 725 ischemische CVAs en 1100 intracraniële bloedingen 1,2 Kosten 1 CVA: 30.000€ in het eerste jaar!!!3 Schatting gebaseerd op risico reductie uit de RE-LY studie1 en totaal aantal patienten met AF die onder behandeling is van trombosedienst 1 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:11391151. 2 Adriaansen HJ, et al. FNT: Samenvatting medische jaarverslagen 2014. www.fnt.nl 3. Eeden M van. BMJ Open 2015;5:e008220. doi: 10.1136/bmjopen-2015-008220.

Antidotum

Bloedingsrisico en effectiviteit NOAC hebben belangrijke voordelen ten opzichte van VKAs bij CVA preventie MAAR, veel AF patiënten krijgen geen (N)OAC uit angst voor bloedingen Bloedingsrisico is maar 2% per jaar1 Anticoagulant-Induced Bleeding and Reversal Agents Think Tank co-sponsored by the Cardiac Safety Research Consortium and the FDA on 22 April 2014 Sarich TC et al. Am Heart J 2015;169:751–57 Bloedingsrisico en ontbreken antidotum hebben grotere invloed op behandelaren dan effectiviteit in beroertepreventie waardoor er een barrière is voor het voorschrijven van NOAC1 1. Sarich TC et al. Am Heart J 2015;169:751–57

Bloedingsrisico en effectiviteit Median age 84 years Numbers needed to harm zijn 3 tot 4x zo hoog als numbers needed to treat! Bloedingsrisico moet dus nooit een reden zijn om geen antistolling te geven. Jaspers Fox et al J throm hemostasis 2016

Intracraniële bloeding Opzettelijke overdosering Patiënten met antistollingstherapie worden blootgesteld aan dagelijkse risico’s en noodsituaties Levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding Spoed operatie / spoed ingrepen Auto ongeluk Ernstig trauma Ischemische CVA Spoedoperatie GI bloeding Intracraniële bloeding Opzettelijke overdosering

Groepsvraag Aan welke voorwaarden moet een antidotum voldoen?

Tijd na beëindiging van de infusie (uren) Idarucizumab laat bij gezonde vrijwilligers onmiddellijke, volledige en aanhoudende neutralisatie van dabigatran-antistollingsactiviteit zien Dabigatran verlengt de stollingstijd Einde van idarucizumab (infusie van 5 minuten) Dabigatran + idarucizumab Dabigatran + placebo 70 65 Onmiddellijke, volledige en aanhoudende neutralisatie Consistent patroon bij oudere vrijwilligers en vrijwilligers met een matige nierfunctiestoornis Geen ernstige bijwerkingen gemeld 60 55 dTT (s) 50 45 40 35 30 –2 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 Tijd na beëindiging van de infusie (uren) De gemiddelde stollingstijden keerden direct terug naar normaal, waaruit het onmiddellijke en volledige effect van het specifieke antidotum blijkt

PRAXBIND® neutraliseert antistolling PCC’s voegen procoagulantia toe 1,2 Voor dabigatran is Praxbind het specifieke antidotum. Voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban nog geen specifiek antidotum beschikbaar voor 2018. Praxbind SPC OctaplexR SPC

In ontwikkeling Andexanet Andexanet is nog in ontwikkeling. Studie loopt nog Brede beschikbaarheid in Europa mogelijk vanaf tweede helft 20181 In ontwikkeling door Portola Prijs nog onbekend Continue infusie nodig, na staken van snelle reactivatie van antistollingsactiviteit http://investors.portola.com/phoenix.zhtml?c=198136&p=irol-eventDetails&EventId=5214445 (slide 18) Siegal D et al, N Engl J Med 2015

Praktisch – bloedingen bij NOAC Milde bloedingen Mechanisch compressie Uitstel volgende dosis Heroverweeg co-medicatie (trombocytenaggregatieremmers) Matige (ernstige) bloeding of levensbedreigende bloeding Insturen naar ziekenhuis (voor dabigatran is er een specifiek antidotum) Werkgroep NOAC van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen. Utrecht: Orde van Medisch Specialisten; 2012.

Praktisch – ingrepen bij NOAC Ingrepen NOAC’s continueren bij laag bloedingsrisico: Behandeling door mondhygiënisten Tandheelkundige ingrepen (ACTA richtlijnen) extractie van 1-3 tanden of kiezen operatieve verstandskies verwijdering operatieve wortelkanaalbehandelingen parodontale behandelingen plaatsen van implantaten Abcesincisie Kleine dermatologische excisies Cataract en glaucoomoperatie (mits GEEN retrobulbaire anesthesie) Iedere ingreep waarbij goede lokale haemostase maatregelen mogelijk zijn Werkgroep NOAC van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen. Utrecht: Orde van Medisch Specialisten; 2012.

Take home messages (uit NHG standpunt 2016) Cumarinederivaten en DOAC’s kunnen voortaan als gelijkwaardig worden beschouwd Bij patiënten met een verminderde nierfunctie en bij ouderen is echter terughoudendheid geboden vanwege de kans op maag- en darmbloedingen De huisarts bepaalt samen met de patiënt welk antistollingsmiddel het meest geschikt is Als patiënten tevreden zijn met de bestaande behandeling, wordt het overzetten van cumarinederivaten naar DOAC’s niet aanbevolen

Casuistiek

De casus: mevrouw Van Dongen Mevrouw Van Dongen is 73 jaar. Moeheid en futloosheid sinds 8 weken. Geen hartkloppingen. Ze vermijdt lichamelijk inspanning vanwege haar duizeligheid. Verder goed gezond, geen cardiale voorgeschiedenis. Geen medicatie. RR 145/90, pols 100 onregelmatig, hart en longen geen afwijkingen, geen oedemen aan de enkels. Lab: geen afwijkingen. ECG: AF volgfrequentie De huisarts stelt de diagnose atriumfibrilleren

Antistolling bij AF Doel: voorkomen van trombo-embolie met name CVA Risico: ernstige bloedingen, vooral intracranieel Gebruikelijk medicatie (NHG-standaard): Vitamine-K-antagonisten (acenocoumarol, fenprocoumon) Nieuwe orale anti-coagulantia (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) Acetylsalicylzuur als bovenstaande middelen zijn gecontraindiceerd

Groepsvraag Wat is de CHA2DS2-VASc-score bij mevrouw Van Dongen?

Mevr Van Dongen’s CHA2DS2-VASc score is 4 Risk factor Score Congestive heart failure/ LV dysfunction 1 Hypertension Age ≥75 years 2 Diabetes mellitus Stroke/TIA/thromboembolism Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease, or aortic plaque) Age 65–74 years Sex category (i.e. female gender) Simple, clinically applicable stroke risk-stratification schemes in AF patients were developed in the late 1990s in small cohort studies, and have later been refined and validated in larger populations1 The introduction of the CHA2DS2-VASc score has simplified the initial decision for OAC in AF patients. Estimating stroke risk in AF patients based on the CHA2DS2-VASc score is recommended in the ESC guidelines1 Reference Kirchhof P, et al. Eur Heart J 2016 Oct 7;37:2893–2962. Mevr Van Dongen’s CHA2DS2-VASc score is 4 1. Lip GY, et al. Chest 2010;137:263–272.

Groepsvraag Is er op grond van de NHG-standaard een indicatie voor antistolling? En zo ja, wat is uw beleid?

De casus: mevrouw Van Dongen Huisarts en patiënt hebben voorkeur voor NOAC. Huisarts stuurt mevrouw Van Dongen door naar de cardioloog voor verdere analyse en advies. Volgens de ESC richtlijn zijn NOAC eerste keus boven een vitamine K-antagonist. Hij kiest voor dabigatran. (150 mg 2 dd) Volgens NHG Standpunt Anticoiagulantia zijn NOAC gelijkwaardig aan VKA. In de cardiologie richtlijnen (ESC) zijn NOAC eerste keus.

Achtergrond de NHG-standaard De NHG standaard atriumfibrilleren (AF) uit 2013 adviseert een antitrombotisch regime gebaseerd op de CHA2DS2-VASc score13. Dit is een verandering t.o.v. de oude versie. Wie de oude richtlijnen strikt volgde, zal nu mogelijk onderbehandelen15-18 Tevens zou onderbehandeling kunnen worden geconstateerd door de cardioloog, die volgens de ESC richtlijn behandelt (waarbij meer patiënten in aanmerking komen voor OAC) Een ander verschil met de cardioloog is dat het NHG standpunt Anticoagulantia uit 2016 DOAC en cumarine als gelijkwaardig ziet, de ESC richtlijn geeft voorkeur aan DOAC 19, 20 De in 2013 verschenen herziene NHG-Standaard Atriumfibrilleren stelt dat de diagnostiek en behandeling van atriumfibrilleren bij mensen van 65 jaar of ouder grotendeels in de huisartsenpraktijk kunnen plaatsvinden. De huidige NHG-Standaard maakt gebruik van de CHA2 DS2-Vasc score,13 de oude standaard van de CHADS2 score. Met de NHG Standaard 2013 zal er vaker een indicatie voor orale antistolling zal zijn. Een deel van de literatuur laat zien dat er sprake is van meer over- dan onderbehandeling met orale antistolling.14 Uit andere literatuur blijkt echter dat onderbehandeling met antistollingsbehandeling in de praktijk veel vaker voorkomt dan overbehandeling.15-18 Dit komt deels omdat artsen nog steeds huiverig zijn om (oudere) patiënten aan antistolling bloot te stellen. Feit is in elk geval dat beide fenomenen, onder- en overbehandeling, dagelijks aan de orde zijn. Als men de richtlijnen niet direct toepast, kan dat vanuit het perspectief van onderbehandeling tot beroertes leiden. In september 2016 heeft de NHG een Standpunt Anticoagulantia gepubliceerd waarin DOAC en cumarine als gelijkwaardige opties worden gezien. De NHG Standaard uit 2013 gaf de voorkeur aan cumarines. Dit geeft de huisarts de mogelijkheid om het beleid van de cardioloog te continueren, cq zelf DOAC te initieren. 13. NHG standaard atriumfibrilleren, Huisarts & Wetenschap 2013 Aug 15. Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422-2434 16. Pisters R, et al. Europace. 2010 Jun;12(6):779-84 17. Willemsen R, et al. Huisarts&Wetenschap 54(4) april 2011 18. Arts D, et al. Huisarts&Wetenschap 56(8) augustus 2013 19. Donk , M van den et al. Huisarts& Wetenschap 2016; 59(9) september:406-409 20. Kirchhoff P, et al. Eur Heart J. 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw210

Stelling Ik laat al mijn patiënten met AF ten minste één keer door de cardioloog beoordelen

De casus: mevrouw Van Dongen Na een jaar verwijst de cardioloog mevrouw van Dongen terug naar de huisarts. Mevrouw van Dongen vraagt een herhaalrecept bij u aan voor de NOAC die ze nu gedurende langere tijd gebruikt. De follow-up van deze patiënt is nu voor de huisarts.

Groepsvragen Wat is uw beleid? Wat kan er worden afgesproken rondom patiënten die starten op een NOAC? Wat voor een therapietrouw afspraken kunnen er worden gemaakt? Hoe verloopt de overdracht van patiënten die van coumarine naar een NOAC worden omgezet? Welke patiënt acht u geschikt voor een bepaalde NOAC? Zijn er keuzes, voorkeuren, ervaringen voor NOAC in uw regio? TD en medicatiereview

Groepsvraag Wat is uw beleid?

Advies European Heart Rythm Association (EHRA)/European Society of Cardiology (ESC) Heidebuchel H, et al Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; doi:10.1093/europace/euv309.

Groepsvragen Wat wordt er gedaan met patiënten die onderbehandeld (niet conform richtlijn zijn ontstold) zijn? Wat wordt er gedaan met de instabiele coumarine patiënt? Zijn deze instabiele coumarine patiënten bij u bekend?

Casus 2: De heer van Amerongen De heer van Amerongen (67 jaar) komt binnen op uw spreekuur met klachten over hartkloppingen. Deze heeft hij al tenminste een week. Verder goed gezond, geen cardiale voorgeschiedenis. Geen medicatie. RR 180/110 (2x gemeten), hartfrequentie 100 onregelmatig, hart en longen geen afwijkingen, geen oedemen aan de enkels. Lab: geen afwijkingen. ECG: AF volgfrequentie Wat is uw beleid? CHA2DS2VASc Score=2 Hypertensie: 1 Leeftijd 67 jaar: 1

Casus 3: Mevrouw van Coeverden Patiënte 65 jaar meldt zich 1 maal per 3 maanden met palpitaties, 1 maal is er op een ECG een AF geconstateerd. Andere ECG's lieten een normaal sinusritme zien. Wat is haar CHA2DS2-VASc score? Wat is uw beleid ? Is zij een kandidate voor OAS ?

Casus 4: Mevrouw Visser Bij mevrouw Visser van 86 wordt voor de eerste keer boezemfibrilleren gedetecteerd middels een ECG. Nader onderzoek wijst uit dat er sprake is van veel comorbiditeit: COPD, DMII, PAV Verder heeft de patiënt een scootmobiel en is weinig mobiel. Daarnaast valt de patient vaak. Haar hartfrequentie in rust is 75 Medicatie: Simvastatine, meerder inhalers, ASA, metformine, valsartan, inhibin, HCTZ, insuline allopurinol en pantozol. Wat is het beleid?

Stelling Bij de preventie van CVA’s bij atriumfibrilleren mag het ‘valrisico’ van een patiënt geen rol spelen

Vragen?