Digestieve oncologie VVGE - Lente symposium 12 maart 2016 Dr Saskia Carton Imelda Bonheiden

Pre-operatieve chemotherapie in SD-GEJ Doelgerichte therapie – Anti-angiogenese – Anti-HGF/MET – Anti-Her2 Moleculaire classificatie Slokdarm-GE Junctie-Maag

Pre-operatieve chemo in SD/GEJ

LokatieSurvival rate SD/GEJMAAG+ perioperativeheelkunde Ychou75%25%38%24% Cunningham26%74%36%23%

LokatieSurvival rate SD/GEJMAAG+ perioperativeheelkunde Ychou75%25%38%24% Cunningham26%74%36%23% ??Nut van Epirubicine bij peri-operatieve chemotherapie in GEJ??

Anti-angiogenese in maag/GEJ

SETTING TRIALPHASEREGIMENENDPOINTDATA Adjuvant Peri-operativeST03III ECX +/- BEV - surg– ECX+/- BEV OS Metastatic - 1AVAGASTIII Cis + fluoropyrimidine +/- BEV OS Metastatic- 1AVATARIII Cis + fluoropyrimidine +/- BEV OS Metastatic - 1 RAINFALLIII CT +/- Ramucirumab PFS Metastatic - 1 NCT II Folfox +/- Aflibercept PFS Metastatic - 2 REGARDIII Ramucirumab vs. placebo OS5.2 months vs. 3.8 months, p = Metastatic - 2 RAINBOWIII Paclitaxel +/- Ramucirumab OS9.6 months vs. 7.4 months; p = Metastatic >=2 NCT III Apatinib vs. placebo OS6.5 months vs. 4.7 months; p = Metastatic >=2 INTEGRATEII Regorafenib vs. Placebo PFS2.6 months vs. 0.9 months; p = ? ?

HGF/MET pathway in maag/GEJ Y Y Rilotumumab Y Y Onartuzumab Blumenschein, et al. JCO 2012

HGF/MET pathway in maag/GEJ Y Y Rilotumumab Y Y Onartuzumab Blumenschein, et al. JCO 2012

HER pathway in maag/GEJ

Moleculaire classificatie in maag/GEJ

LMWH Napoli trial (phase III) Pancreas

Radiant 4 (phase III) Netter 1 (phase III) Neuro-endocriene tumoren

Anti-angiogenese in tweede lijn TAS 102 BRAF mutant MSI – immunotherapy Colorectaal carcinoma

Anti-angiogenese in 2nd line mCRC

Expert Opin. Biol. Ther. (2016) Sanz-Garcia et al Anti-angiogenese in 2nd line mCRC

5-FU TAS-102

BRAF-mutant mCRC

7-8% van alle CRC zijn BRAF-mutant (V600E) Mutatie leidt tot constitutieve activatie van MAPK pathway Meer aanwezig bij – Vrouwen – Rechtzijdige/proximale tumoren – Mucineus/serrated/slecht gedifferentieerde tumoren – Hypermutated of MSI High tumoren BRAF-mutant mCRC

Geassocieerd met slechtere prognose (10.4 mnd versus 37.4 mnd OS) Frequentere peritoneale metastasen (46 versus 24 %) Frequentere lymfekliermetastasen (53 versus 38%) BRAF-I (Vemurafenib, Dabrafenib) 50-80% ORR bij V600E mutant melanoma slechts 5% ORR bij V600E mutante mCRC. BRAF-mutant mCRC

mOS 13.6m mOS 37.1m mOS 25.6m

Immunotherapie in MSI-H mCRC

Immunotherapie in MMR-deficient mCRC

Moleculaire classificatie in CRC

1.SLOKDARM -GEJ-MAAG: Pre/peri operatieve chemotherapie voor adenoca van GEJ - Epirubicine ? Doelgerichte therapie in maag – Anti-angiogenese : verder onderzoek – Anti-HGF/MET: 2 negatieve fase III trials – Anti-Her2: nieuwe molecules niet eenduidig positief Moleculaire classificatie maag: Quid EBV gerichte therapie? Quid Immunotherapie? – veel trials. CONCLUSIES

2. PANCREAS: Minder VTE maar geen OS benefit bij preventief gebruik van LMWH Nanoliposomal Irinotecan + 5FU/LV: betere overleving in Gem – refractory PDAC Maar verder veel negatieve trials Trials met immunotherapie en molecules gericht tegen stroma klinken veelbelovend CONCLUSIES

3. NET: Everolimus: substantieel verlengde progressie vrije overleving bij goed –gedifferentieerde, niet functionele gastro-intestinale en long NET’s welke progressief zijn. NETTER-1: eerste prospectief gerandomiseerde studie die nut van PRRT aantoont bij functionele en niet functionele midgut NET’s met Ki67 < 20% CONCLUSIES

4. Colorectaal: VEGF pathway in tweede lijn: Ramucirumab niet inferior tov Bevacizumab of Aflibercept TAS 102: Nieuw cytotoxisch middel, goede tolerantie, bewezen nut in chemorefractaire pt BRAF mutant: – Slechte prognose - belang van upfront bepalen van BRAF naast KRAS/NRAS. – Clinical trials met triple BRAF I + EGFR I + … therapie lopend met RR tot 35%. – Vermoedelijk nut van triple cytotoxic chemotherapy + Bev (al dan niet sequentieel) Immunotherapy: lijkt nuttig in MSI high Molecular classification: toekomst voor clinical trials CONCLUSIES