Zoekvraag beantwoorden Simone Platvoet-Sijtsma 25 juni 2013 1

Aanleiding

Achtergrond Incidentie: 5-10% van de zwangere vrouwen krijgt zwangerschapsdiabetes. Risicofactoren: zwangerschapsdiabetes tijdens eerdere zwangerschap, macrosoom, 1e graads familielid met DM2, PCOS, Afrikaanse / Midden-Oosten afkomst. Fysiologie: tijdens de zwangerschap ontstaat insulineresistentie agv door de placenta geproduceerde diabetogene hormonen icm maternale gewichtstoename en verminderde lichamelijke activiteit. Daarop zal de pancreas meer insuline uitscheiden. 3

Achtergrond Pathofysiologie: Het onvermogen van de pancreas om voldoende insuline te produceren. Risico’s voor kind en moeder: Macrosomie, kunstverlossing / sectio, vroeggeboorte, IUVD. Therapie: Koolhydraat beperking, meer bewegen, evt insuline. Vooralsnog geen plaats voor metformine. Streefwaarden glucose: nuchter < 5.3, twee uur na de maaltijd < 6.8. 4

Zoekvraag P: Vrouwen met diabetes gravidarum. I: Metformine. C: Insuline. O: HbA1c + geboorte gewicht kind / macrosomie. 5

Zoekstrategie Pubmed search: Gestational diabetes [Mesh], Gestational Diabetes [tiab], Pregnancy-Induced Diabetes [tiab]. Metformin* [Mesh], Metformin* [tiab], Dimethylguanylguanidin*[tiab], Glucophage*[tiab]. Insulin [Mesh], insulin* [tiab]. Systematic [sb], "Meta-Analysis", "Randomized Controlled Trial", "Controlled Clinical Trial", "Clinical Trial", "Practice Guideline", "Guideline” [Publication Type]. 6

Zoekstrategie 7 Search Add to builder Query Items found Time #16 Add Search (#13 NOT #15) 103 03:22:24 #15 Search (#13 AND #14) 29 03:22:08 #14 Search (systematic[sb] OR "Meta-Analysis" [Publication Type] OR "Randomized Controlled Trial" [Publication Type] OR "Controlled Clinical Trial" [Publication Type] OR "Clinical Trial" [Publication Type] OR "Practice Guideline" [Publication Type] OR "Guideline" [Publication Type]) 913502 #13 Search (#9 AND #12) 132 03:17:36 #12 Search "Insulin"[Mesh] OR insulin*[tiab] 291474 03:14:21 #9 Search (#5 AND #8) 180 #8 Search "Metformin"[Mesh] OR metformin*[tiab] OR Dimethylguanylguanidin*[tiab] OR Dimethylguanylguanidin*[tiab] OR Glucophage*[tiab] 9355 03:08:03 #5 Search (#3 OR #4) 8723 #4 Search Gestational Diabetes[tiab] OR Pregnancy-Induced Diabetes[tiab] 6495 03:05:32 #3 Search "Diabetes, Gestational"[Mesh] 6231 7

Zoekstrategie 29 potentiële artikelen: 22 niet geschikt bevonden obv titel en abstract. 2 artikelen in het frans. 1 niet in full-text kunnen krijgen. 4 bruikbare artikelen; 3 RCT’s en 1 meta-analyse. 1 artikel extra n.a.v. meta-analyse. Totaal 5 artikelen. 8

Artikelen N Engl J Med. 2008 May 8;358(19):2003-15. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators. BJOG. 2011 Jun;118(7):880-5. Metformin should be considered in the treatment of gestational diabetes: a prospective randomised study. Ijäs H, Vääräsmäki M, Morin-Papunen L, Keravuo R, Ebeling T, Saarela T, Raudaskoski T. Diab Research and Clinical Practice, 2012 Dec; 98(3):422-429. Metformin compared with insulin in the management of gestational diabetes mellitus: A randomized clinical trial. Niromanesh S, Alavi A, Sharbaf F, Amjadi N, Moosavi S, Akbari S. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15(3):246-51. Metformin vs. insulin in gestational diabetes. A randomized study characterizing metformin patients needing additional insulin. Tertti K, Ekblad U, Koskinen P, Vahlberg T, Rönnemaa T. PLoS One. 2013 May 27;8(5):e64585. Metformin vs Insulin in the Management of Gestational Diabetes: A Meta-Analysis. Gui J, Liu Q, Feng L. 9

Randomised controlled trial, Australie / Nieuw-Zeeland. N Engl J Med. 2008 May 8;358(19):2003-15. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators. Randomised controlled trial, Australie / Nieuw-Zeeland. 751 vrouwen, zwangerschapsduur 22-33 weken. Metformine (+ evt insuline) vs insuline. Primaire uitkomst: neonatale hypoglycaemie, respiratoire problemen, prematuriteit, Apgar <7, geboorte trauma of noodzaak voor lichttherapie. Secundaire uitkomst: maternale glucose regulatie, hypertensive complicaties, postpartum glucose tolerantie en acceptatie van de behandeling.

N Engl J Med. 2008 May 8;358(19):2003-15. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators. Conclusie: Metformine is net zo veilig als insuline tav de primaire (neonatale) uitkomstmaten. Insuline geeft vaker hypoglycaemie bij het kind direct postpartum. Er zijn significant meer spontane vroeggeboortes in de metformine groep. 46,3% van de vrouwen in de metformine groep kreeg alsnog insuline, echter wel minder EH (42 vs 50, P=0.002). Vrouwen in de insuline groep hadden significant hogere post- prandiale glucosewaardes. Vrouwen kiezen voor het gebruik van metformine boven het gebruik van insuline.

Randomised controlled trial; Finland. BJOG. 2011 Jun;118(7):880-5. Metformin should be considered in the treatment of gestational diabetes: a prospective randomised study. Ijäs H, Vääräsmäki M, Morin-Papunen L, Keravuo R, Ebeling T, Saarela T, Raudaskoski T. Randomised controlled trial; Finland. 100 vrouwen, zwangerschapsduur 12-34 weken. Metformine (+ insuline) vs insuline. Primaire uitkomst: Incidentie large-for-gestational-age (LGA) en neonatale morbiditeit.

BJOG. 2011 Jun;118(7):880-5. Metformin should be considered in the treatment of gestational diabetes: a prospective randomised study. Ijäs H, Vääräsmäki M, Morin-Papunen L, Keravuo R, Ebeling T, Saarela T, Raudaskoski Conclusie: Er is geen verschil in gewicht van de neonaat of LGA tussen beide groepen. Er is geen verschil in geboortegewicht gerelateerde morbiditeit. Er zijn meer kunstverlossingen in de metformine groep. 31.9% van de vrouwen in de metformine groep startte tijdens de studie ook nog met insuline. Die vrouwen hebben een hogere BMI, een hogere glucose na OGTT en worden vroeger in de zwangerschap gediagnostiseerd met diabetes gravidarum. De neonaten van deze vrouwen hebben een significant hoger geboortegewicht.

Randomized controlled trial, Iran. Diab Research and Clinical Practice, 2012 Dec; 98(3):422-429. Metformin compared with insulin in the management of gestational diabetes mellitus: A randomized clinical trial. Niromanesh S, Alavi A, Sharbaf F, Amjadi N, Moosavi S, Akbari S. Randomized controlled trial, Iran. 160 vrouwen, zwangerschapsduur 20-34 weken. Metformine (+ evt insuline) vs insuline. Primaire uitkomst: glucoseregulatie en geboorte gewicht. Secundaire uitkomst: neonatale en obstetrische complicaties.

Plasma glucose level Metformin (n = 80) Insulin (n = 80) P value Glycemic control at 1st week after randomization  FBS 1 (mg/dl) 90.3 (±9.8) 91.2 (±7.9) 0.529  BS breakfast 1 (mg/dl) 114.2 (±17.6) 116.5 (±19.1) 0.422  BS lunch 1 (mg/dl) 112.4 (±19.7) 113.5 (±16.3) 0.691  BS dinner 1 (mg/dl) 110.0 (±17.1) 113.6 (±18.0) 0.194  Postprandial 1 (mg/dl) 112.2 (±13.0) 114.6 (±12.1) 0.237 Glycemic control from 2nd week after randomization until delivery  FBS 2 (mg/dl) 86.2 (±8.6) 86.2 (±8.7) 0.985  BS breakfast 2 (mg/dl) 113.1 (±15.8) 107.4 (±16.9) 0.030  BS lunch 2 (mg/dl) 109.2 (±16.5) 105.8 (±16.1) 0.186  BS dinner 2 (mg/dl) 108.9 (±16.5) 109.5 (±15.4) 0.812  Postprandial 2 (mg/dl) 110.4 (±11.9) 107.6 (±10.0) 0.106 Glycemic control from randomization until delivery  FBS (mg/dl) 88.3 (±7.7) 88.7 (±6.3) 0.683  Mean FBS < 95 mg/dl 59 (73.8) 63 (78.8) 0.457  Postprandial (mg/dl) 111.3 (±9.1) 111.1 (±9.0) 0.870  Mean postprandial < 120 mg/dl 65 (81.3) 1 HbA1c at 36–37 week (%) 4.3 (±0.5) 4.3 (±0.4) 0.414

Obstetric outcomes Metformin (n = 80) Insulin (n = 80) P value Relative risk (95% CI) Total weight gain (kg) 11.3 (±3.8) 13.7 (±3.1) <0.001 Weight gain after entry (kg) 3.3 (±1.4) 4.5 (±1.7) Gestational age at delivery (week) 37.9 (±1.0) 38.0 (±0.8) 0.466 Preeclampsia 5 (6.3) 7 (8.8) 0.548 0.7 (0.2–2.2) PIH 4 (5.0) 11 (13.8) 0.058 0.4 (0.1–1.1) Abruption 1 (1.3) 1 1 (0.1–15.7) PPROM NA Shoulder dystoscia 2 (2.5) 0.681 0.5 (0.1–2.6) Overall C/S 34 (42.5) 37 (46.3) 0.633 Emergence C/S 25 (31.3) 16 (20.0) 0.102 1.6 (0.9–2.7) Preterm delivery (<37 week) 9 (11.3) 0.148 2.2 (0.7–7.0)

Neonatal outcomes Metformin (n = 80) Insulin (n = 80) P value Relative risk (95% CI) HC (cm) 34.6 (±1.0) 35.1 (±1.5) 0.030 Arm circumference (cm) 10.9 (±1.1) 11.3 (±1.0) 0.019 Chest circumference (cm) 33.1 (±1.4) 33.7 (±1.7) 0.011 Height (cm) 50.4 (±2.0) 51.1 (±2.3) 0.033 Birth weight (kg) 3.3 (±0.4) 3.4 (±0.4) 0.005 Birth weight < 10th percentile 3 (3.8) 2 (2.5) 1 1.5 (0.3–8.7) Birth weight > 90th percentile 14 (17.5) 28 (35.0) 0.012 0.5 (0.3–0.9) Birth weight ≥ 4000 g 8 (10.0) 0.118 0.4 (0.1–1.4) BMI (kg/m2) 12.8 (±1.3) 13.2 (±1.3) 0.094 PH of umbilical artery 7.29 (±0.05) 0.962 5-min Apgar score 10 (8–10) 0.645 Hospitalization days 2 (1–6) 2 (1–4) 0.366 NICU admission 5 (6.3) 0.443 2.5 (0.5–12.5) Hypoglycemia Hyperbilirubinemia 7 (8.8) 0.101 2.0 (0.8–4.7) Phototherapy 6 (7.5) 0.495 1.7 (0.4–6.7) RDS Birth defect 0.719

Diab Research and Clinical Practice, 2012 Dec; 98(3):422-429 Diab Research and Clinical Practice, 2012 Dec; 98(3):422-429. Metformin compared with insulin in the management of gestational diabetes mellitus: A randomized clinical trial. Niromanesh S, Alavi A, Sharbaf F, Amjadi N, Moosavi S, Akbari S. Conclusie: Metformine en insuline zijn vergelijkbaar qua glucoseregulatie. Neonaten in de insuline groep zijn groter dan de neonaten in de metformine groep; de incidentie van macrosomen is hoger in de insuline groep. Slechts 14% van de vrouwen in de metformine groep had additioneel insuline nodig.

Randomised controlled trial, Finland. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15(3):246-51. Metformin vs. insulin in gestational diabetes. A randomized study characterizing metformin patients needing additional insulin. Tertti K, Ekblad U, Koskinen P, Vahlberg T, Rönnemaa T. Randomised controlled trial, Finland. 217 vrouwen, zwangerschapsduur 27-32 weken. Meformine (+insuline) vs insuline. Primaire uitkomst: geboortegewicht. Secundair doel: het identificeren van vrouwen die onvoldoende glucoseregulatie bereiken met metformine alleen.

Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15(3):246-51. Metformin vs Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15(3):246-51. Metformin vs. insulin in gestational diabetes. A randomized study characterizing metformin patients needing additional insulin. Tertti K, Ekblad U, Koskinen P, Vahlberg T, Rönnemaa T. Conclusie: Er zijn meer macrosomen in de metformine groep, echter niet statistisch significant. 23% van de vrouwen in de metformine groep had additioneel insuline nodig. Die vrouwen bleken ouder, waren vroeger in de zwangerschap gediagnostiseerd met diabetes gravidarum en hadden een hoger HbA1c en fructosamine bij randomisatie.

Meta-analyse van 5 RCT’s. PLoS One. 2013 May 27;8(5):e64585. Metformin vs Insulin in the Management of Gestational Diabetes: A Meta-Analysis. Gui J, Liu Q, Feng L. Meta-analyse van 5 RCT’s. Data-base search: Pubmed, Cochrane Library, Web of Knowledge, Clinical Trial Registries. Zoektermen: gestational diabetes en metformin. Totaal 1270 vrouwen met diabetes gravidarum.

Gewichtstoename na inclusie: Significant meer in de insuline groep.

Zwangerschapsduur ten tijde van bevalling: Significant korter in de metformine groep.

Incidentie van vroeggeboorte: Significant meer in de metformine groep .

Incidentie van zwangerschapshypertensie: Significant minder in de metformine groep.

Incidentie van preeclampsie: Iets meer in de insuline groep, echter geen significant verschil.

Geboortegewicht: Iets lager in de metformine groep, echter niet statistisch significant.

Incidentie van SGA kinderen: Geen significant verschil tussen beide groepen.

Incidentie van LGA kinderen: Geen significant verschil tussen beide groepen.

Incidentie van hypoglycemie bij het kind: Geen significant verschil tussen beide groepen.

Verder geen significant verschil tussen beide groepen in: Glucoseregulatie. Bevalling middels sectio cesarea. Schouderdystosie. NICU opname. Respiratoire problematiek. Incidentie van hyperbilirubinemie. Aangeboren afwijkingen. Geboorte trauma. Noodzaak tot lichttherapie. Navelstreng pH. Apgar score na 5 minuten.

PLoS One. 2013 May 27;8(5):e64585. Metformin vs Insulin in the Management of Gestational Diabetes: A Meta-Analysis. Gui J, Liu Q, Feng L Conclusie: Metformine is vergelijkbaar met insuline tav glucoseregulatie. 1 week na randomisatie is de postprandiale glucose lager in de metformine groep, wat doet suggereren dat glucose targets eerder worden behaald in deze groep. De neonatale uitkomsten zijn vergelijkbaar in beide groepen.

Overall conclusie Metformine lijkt een goed alternatief voor insuline bij vrouwen met een milde diabetes gravidarum. In 14-47% van de gevallen blijkt metformine alleen onvoldoende effectief en wordt alsnog insuline bijgestart (echter, wel in lagere dosering).

Limitaties Metformine is (nog) niet geregistreerd voor de behandeling van diabetes gravidarum. De lange termijn effecten van metformine gebruik tijdens de zwangerschap zijn nog niet bekend, echter de eerste follow-up studies zijn veelbelovend: Glueck et al, 2004. Height, weight and motor-social development during te first 18 months of life in 126 infants born to 109 mothers with PCOS who conceived on and continued metformin during pregnancy. Hum Reprod 19;1323-1330. Rowan et al, 2011. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow- up: body composition at 2 years of age. Diabetes Care 34;2279-2284.

Naar mijn mening… …is metformine een goede en vooralsnog veilige behandeling van milde diabetes gravidarum. …zou de mogelijkheid van behandeling met metformine ten minste moeten worden besproken met de zwangere. …zullen lange termijn follow-up studies er naar alle waarschijnlijkheid voor zorgen dat metformine in de toekomst het 1e keus middel is.