Anemie door Vitamine B12 en Foliumzuur Deficiëntie KL Wu, Roadshow Hematologie 2013

Casus, man 64 jaar verwezen vanwege thrombocytopenie voorgeschiedenis: diabetes mellitus, retinopathie, polyneuropathie, hypertensie Novorapid, Lantus, Glucophage, Asaflow, Zestril, Januvia 1

casus: bloedonderzoek Hb 11,9 g/dl ( g/dl) Erythr 4,62 x10*12/l(3,65- 4,59 x10*12/l) Hct 38.9 % (35-41%) MCV 84 fl (82-97fl) WBC 4,16 x 10*9/l (3.45-9,76 x10*9/l) BPL 109 x10*9/l ( x10*9/l) Glucose 158 mg/dl( mg/dl) Creatinin 0,68 mg/dl(0, mg/dl) Totale bilirubine 0,5 U/l(0,2-1,3 U/l) Ferritine 7 ng/ml ( ng/ml) GOT 23 U/l (< 50 U/l) LDH 428 U/l ( U/l) 2

casus: bloedonderzoek Hb 11,9 g/dl ( g/dl) Erythr 4,62 x10*12/l(3,65- 4,59 x10*12/l) Hct 38.9 % (35-41%) MCV 86 fl (82-97fl) WBC 4,16 x 10*9/l (3.45-9,76 x10*9/l) BPL 109 x10*9/l ( x10*9/l) Glucose 158 mg/dl( mg/dl) Creatinin 0,68 mg/dl(0, mg/dl) Totale bilirubine 0,5 U/l(0,2-1,3 U/l) Ferritine 7 ng/ml ( ng/ml) GOT 23 U/l (< 50 U/l) LDH 428 U/l ( U/l) 3

casus: bloedonderzoek Foliumzuur 16,5 µg/l(4,6 -18,7 µg/dl) Vitamine B ng/l(190 – 663 ng/l) anti-pariëtaal positief, 1/800 Conclusie bloedresultaten: -milde thrombocytopenie -ijzerdeficiëntie -Vitamine B12 deficiëntie (antistoffen pariëtaal cellen) 4

casus: gastroscopie endoscopisch beeld van atrofische gastritis APO: ernstig chronische gastritis met ernstige atrofie en intestinale metaplasie H. pylori positief 5

Conclusie casus 1.Pernicieuze `anemie´ met antistoffen pariëtaal cellen 2.Atrofische gastritis: H. pylori en/of autoimmuun ? 3.IJzerdeficiëntie 4.Milde thrombocytopenie bij H. pylori 6

Response rate of platelets to H pylori eradication Stasi, Blood

Vitamine B12 (Cobalamine) aanmaak methionine  DNA synthese myeline  zenuw afhankelijk inname (dierlijke producten) intrinsiek factor (pariëtale cellen maag), terminale ileum opslag lever (2-5 mg) 8

Megaloblastaire anemie -MCV > 100 fl -65% Vitamine B12 deficiëntie -35% Foliumzuur deficiëntie -Pitfall MCV -MCV normaal: VitB12/Fz deficiëntie in combinatie met ijzer deficiëntie of Thallasemie -MCV is verhoogd bij reticulocytose, alcohol, hypothyreoide, myelodysplasie 9

Symptomen/verschijnselen Vitamine B12 deficiëntie -Macrocytaire anemie, milde leukocytopenie en thrombocytopenie, hypersegmentatie neutrofielen -Neurologische verschijnselen: concentratiestoornissen, tintelingen, ataxie, spierzwakte, dementie en psychose -Anemie en neurologische verschijnselen kunnen afzonderlijk van elkaar optreden 10

Hypersegmentatie 11

Atrofische glossitis 12

Indicaties voor bepaling Vitamine B12 Inadequate inname Weinig dierlijke producten, malnutritie Gestoorde absorptie Auto-immuun gastritis Gastric bypass of gastrectomie Resectie dunne darm Pancreasinsufficientie Medicijnen: colchicine, protonremmers, metformin Biologische competitie: bacteriële overgroei, lintworminfectie Congenitaal 13

Oorzaken Vitamine B12 deficiëntie ziektebeeldfreqmechanism Pernicieuze anemie> 70%Auto-immuun Gastrectomie of gastric bypass2%Te kort intrinsic factor Ileum resectie5%Inadequate resorptie Pancreas insuffici ë ntie < 1%Inadequate resorptie Geneesmiddel: colchicine, metformin, omeprazole < 1%Inadequate resorptie Bacteri ël e overgroei 4%Inadequate resorptie Overige: alcoholisme, vegetarier15% Defici ë nt dieet 14

Metformin en Vitamine B12 deficiëntie Verhoogd risico op Vitamine B12 deficiëntie Odds ratio 3.0 na 3 jaar 20% na 7 jaar Risicofactoren: Duur metformin Dosering metformin Vitamine B12 inname Leeftijd Co-medicatie 15

Diagnostiek Vitamine B12 deficientie Vitamine B12 bepaling -Totale hoeveelheid Vitamine B12 gebonden aan transcobalamine en haptocorrine -Actieve Vitamine B12 (gebonden aan transcobalamine) % van totale Vitamine B12 16

Diagnostiek Vitamine B12 deficiëntie Vitamine B12 bepaling -Totale Vitamine B12: ng/l ( pmol/l) % bevolking een verlaagd serumwaarde % met verlaagd VitB12 op serumniveau  echte deficiëntie op weefselniveau. -Vals verlaagde serumwaarde bij multipel myeloom, HIV- infectie, zwangeren, pilgebruik

Diagnostiek Vitamine B12 deficientie Vitamine B 12 bepaling -zeker deficiënt < 135 ng/l (≈100 pmol/l) -zeker voldoende > 270 ng/l (≈200 pmol/l) -grijsgebied ng/l 18

Rol Vitamine B12 in homocysteine en methylmalonzuurmetabolisme 19

Diagnostiek Vitamine B12 deficiëntie Homocysteine en Methylmalonzuur (MMA) -Vitamine B12 is een co-enzym voor methioninesynthetase en L-methylmalonyl-co-enzym-A-mutase -Vitamine B12 deficiëntie: Homocysteine en MMA zijn verhoogd -Foliumzuur deficiëntie: Homocysteine is verhoogd en MMA is normaal -MMA bepaling is geen routine -Verhoogd homocysteine bij nierinsufficiëntie, Vitamine B6, Hypothyreoidie 20

Diagnostiek Vitamine B12 deficiëntie Antistoffen tegen intrinsic factor of pariëtaalcellen 50% respectievelijk 85% pernicieuze anemie aanwezig (hoge specificiteit, lage sensitiviteit) Serumgastrine 90% pernicieuze anemie verhoogd 21

Vitamine B12 suppletie: oraal vs intramusculair 22

Vitamine B12 suppletie Neurobion IM - cyanocobalamine 1mg + pyridoxine, hydrochloride 100mg + thiamine, hydrochloride 100mg / 3ml - 6 amp, 6 euro Tribvit - cyanocobalamine 500µg + foliumzuur 0,8mg + pyridoxine, hydrochloride 3mg - 60 compr, 16 euro Befact forte - cyanocobalamine 20µg + pyridoxine, hydrochloride 250mg + riboflavine 10mg + thiamine, nitraat 250mg ] - 30 compr, 8 euro 23

Advies: Vitamine B12 suppletie Met klinische verschijnselen starten met Neurobion (initiëel) en onderhoud (Neurobion im elke maand of Tribvit) Zonder klinische verschijnselen Neurobion/Tribvit 24

Foliumzuur (Vitamine B11) Folaat (anion-vorm) is instabiel en wateroplosbaar Foliumzuur (voedingssupplement)  tetrahydrofolaat Folinezuur ≠ foliumzuur (metabool actiever en langere T1/2) Co-enzym bij vele processen, oa purine en pyrimidine Afhankelijk inname (bladgroen) Enzymatische bewerking (alcohol), opname in jejunem Dagelijks behoefte 300µg 10-20% onvoldoende foliumzuur inname 25

Symptomen/verschijnselen Folaat deficiëntie -Macrocytaire anemie, milde leukocytopenie en thrombocytopenie -Neurologisch verschijnselen: concentratie stoornissen, tintelingen, ataxie, spierzwakte, dementie en psychose -Onvruchtbaarheid -Gestoorde zwangerschap 26

Indicaties voor bepaling Folaat Inadequate inname Weinig bladgroen of koken, malnutritie Verhoogde behoefte Zwangerschap, snelle groei kinderen, genetische polymorfisme (methyleen tetrahydrofolaat reductase), hemolyse…. Gestoorde absorptie Resectie dunne darm, darmziekten, alcohol 27

Medicamenteuze interacties met folaat Foliumzuur antagonisten Het verhindert de reductie van folaat of dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, een essentiële stap bij de synthese van nucleïnezuren en bij de celdeling. eg MTX, trimethoprim Overige interacties: Metformine (absorptie Fz ) Fenyntoïne (versnelde metabolisme) 28

Foliumzuur suppletie -Foliumzuur 1-4 mg per dag -Altijd tevoren Vitamine B12 deficiëntie uitsluiten: -maskeren onderliggend VitB12 deficiëntie -Verergeren neurologische verschijnselen 29

Take home message -Vitamine B12 en Foliumzuur -deficiënties komen frequent voor -Grijsgebied totale Vitamine B12: ng/l -Homocysteïne bepaling -Hoge dosis Vitamine B12 kan oraal worden gegeven bij pernicieuze anemie -Bij foliumzuur suppletie altijd tevoren Vitamine B12 bepalen 30

31