Quality of CareResearch Programme > Genetische screening Lidewij Henneman Afdeling Klinische genetica, sectie community genetics Afdeling Sociale geneeskunde Dr. Lidewij Henneman Workshop: To Screen or Not To Screen DNA LAB DAG - 11 maart 2011

Overzicht Screening: definitie en criteria Eigenschappen van een screenende test Oefening

Screeningsprogramma’s in Nederland Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker borstkanker familiare hypercholesterolemie prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen*) neonatale screening (hielprik en gehoorscreening) *Niet in Nationaal Programma voor Bevolkingsonderzoek

Aanbod verschuift… Publieke naar private sector (commercieel) Collectieve naar individuele screening (huisarts, bedrijfsarts)

Definitie screening (hand-out) Medisch onderzoek bij mensen die geen gezondheidsklachten hebben, gericht op het vinden van ziekte, een erfelijke aanleg voor ziekte, of risicofactoren die de kans op ziekte vergroten (Gezondheidsraad, 2008) ‘Systematisch aanbod’ ontbreekt in huidige definitie => Verschuiving naar zelftests

Genetische screening? Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker borstkanker familiare hypercholesterolemie prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

Personen zonder klachten of symptomen Vaak aangedane of bezorgde personen (bv. familielid aangedaan) Bijv. hielprik pasgeborenenBijv. veelvuldig borstkanker in de familie Kan snel worden toegepast/ zou goedkoop moeten zijn Kan veel tijd/moeite/geld kosten Ongevraagd aanbodTest op verzoek Uitslag soms voorlopigUitslag meestal definitief (deel van) bevolkingGericht op individu Screenende test Diagnostische test Diagnostiek vs. screening

Screeningsaanbod? Wanneer screening aanbieden? Wat zijn vereisten of voorwaarden?

Uitgangpunten (criteria) screening Gebaseerd op Wilson en Jungner (1968) Belangrijk gezondheidsprobleem Nut, zinvolle handelingsopties Betrouwbare, valide aanvaardbare test/methode Respect voor autonomie Doelmatig gebruik van middelen In sommige gevallen vergunning nodig (wet WBO) - ioniserende straling, kanker, onbehandelbare aandoeningen

Analyse van: 1. Genotype (DNA, RNA, gen, chromosoom) 2. Metabolieten (eiwitten, enzymen, etc.) 3. Fenotype (uiterlijke kenmerken, eigenschappen) Genetische screening – soorten tests Brede definitie

Verdikte nekplooi kan wijzen op Down syndroom (verhoogd risico) Nekplooimeting is genetische screenende test Systematisch aanbieden van nekplooi meting aan alle zwangeren is genetische screening Vervolgens bevestiging (diagnostisch)

Doel screening 1) Preventie en behandeling (gezondheidswinst) Vroege opsporing, behandeling starten voor aanvang symptomen Risico reductie 2) Reproductieve keuzes, zoals Niet (opnieuw) zwanger worden Prenatale diagnostiek en selectieve abortus Embryoselectie

Voorbeeld gezondheidswinst (I) Hielprik; standaard bij alle (99,9%) pasgeborenen Wijkverpleegkundige komt thuis langs om bloed af te nemen binnen uur na geboorte Samen met gehoorscreening

PKU, vanaf autosomaal recessief - fenylalanine wordt niet omgezet - zonder behandeling ernstige verstandelijke handicap - behandeling: fenylalanine-arm dieet - 1 op pasgeborenen; per jaar Neonatale screening in 2007 Begon met 3 ziekten: Phenylketonurie Congenitale hypothyreoidie Adrenogenitaal syndroom Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood te voorkomen

Begon met 3 ziekten: Phenylketonurie Congenitale hypothyreoidie Adrenogenitaal syndroom Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood te voorkomen Biotinidase deficiency Galactosemia Glutaric aciduria type I HMG-CoA-lyase deficiency Holocarboxylase synthase deficiency Homocystinuria Isovaleric acidemia Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase deficiency Maple syrup urine disease MCAD deficiency 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency Tyrosinemia type I Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiency Sikkelcelziekte (Cystic fibrosis (pilot 2008)) Vanaf mei 2011 Neonatale screening in 2007

Test op 17 zeldzame aandoeningen Daardoor ~230 patienten vroegtijdig gediagnosticeerd (van pasgeborenen)* Meeste aandoeningen autosomaal recessief erfelijk Criterium: behandelbaarheid (onherstelbare schade kan voorkomen worden door tijdige behandeling) ( Evaluatie hielprik door TNO op )

Waarom meer ziekten? Meer behandeling mogelijk –Vroege opsporing, minder gezondheidsschade Meer testen beschikbaar (high throughput) –Tandem massaspectrometrie (MS/MS) Meer te verwachten: (hoe) verder gaan?

Ook uitbreiden met niet-behandelbare aandoeningen? Bijvoorbeeld: ouders van een kind met Duchenne (niet te genezen spierziekte) kunnen dan afzien van verdere kinderen, vroeg anticiperen op symptomen Discussie in de klas (?)

Predispositie (aanleg) voor behandelbare ziekte: –Bijv. dragerschap van familiaire hypercholesterolemie (1 op 500, mutatie LDL receptor gen) –Handelingsopties Medicijnen Leefstijl (voeding, roken) Voorbeeld gezondheidswinst (II) Opsporing binnen families 50% risico eerstegraads verwanten (Meer informatie op

Discussie in de klas (?) Zal kennis van genetische aanleg leiden tot genetisch determinisme (fatalisme)? ‘Zit in mijn genen, kan er toch niks aan doen’

gezond patiënt gezonde drager gezonde drager Dragerschapscreening; als beide partners drager zijn, is kans aangedaan kind 1 op 4 Handelingsopties voor de zwangerschap (reproductieve keuzes) Voorbeeld reproductieve keuze NU: niet in Nederland, alleen als ziekte in familie voorkomt Bijv. Taaislijmziekte, sikkelcelziekte, thalassemie

Wel online aanbod CF carrier test (

Trouw, Jan 2011

november 2010

Nadelen: Onnodige ongerustheid (vals positief) Valse geruststelling (vals negatief) Uitsluiting werk, verzekering Geen test: schuldgevoelens, spijt Nadelen screening

Voordelen Nadelen Wel of geen screening?

Overzicht Screening: definitie en criteria Eigenschappen van een screenende test Oefening

Hoe bepaal je de kwaliteit? Sensitiviteit: Kans dat een ziek persoon terecht een ongunstige testuitslag krijgt. Specificiteit: Kans dat een gezond persoon terecht een gunstige testuitslag krijgt. Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt. Screening: testeigenschappen

Ziekte Testuitslag AanwezigAfwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig AB Normaal= Negatief= Gunstig CD A: Deze mensen zijn terecht positief: Ziek èn afwijkende testuitslag

Ziekte Testuitslag AanwezigAfwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig AB Normaal= Negatief= Gunstig CD D: Deze mensen zijn terecht negatief: niet ziek en geen afwijkende testuitslag

Ziekte Testuitslag AanwezigAfwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig AB Normaal= Negatief= Gunstig CD Fout positief? Fout negatief?B en C

Ziekte Testuitslag AanwezigAfwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig AB Normaal= Negatief= Gunstig CD Resultaat klopt bij A en D daar wil je graag zoveel mogelijk uitslagen/mensen!

Ziekte Testuitslag AanwezigAfwezigTotaal Afwijkend= Positief= Ongunstig ABA+B (test positief) Normaal= Negatief= Gunstig CDC+D (test negatief) Totaal A+C (Wel aandoening) B+D (Geen aandoening) A+B+C+D (totale populatie) Sensitiviteit: deel (%) van de mensen die ziek zijn, dat afwijkende testuitslag heeft= A/(A+C)

Hoe sensitiever de test, des te beter zal deze in staat zijn om mensen die (een preklinisch stadium van) een ziekte hebben, te identificeren. Liefst een zo hoog mogelijk percentage Je wilt geen gevallen missen

Ziekte Testuitslag AanwezigAfwezigTotaal Afwijkend= Positief= Ongunstig ABA+B (test positief) Normaal= Negatief= Gunstig CDC+D (test negatief) Totaal A+C (Wel aandoening) B+D (Geen aandoening) A+B+C+D (totale populatie) Specificiteit: deel (%) van de mensen die niet ziek zijn, dat normale testuitslag heeft= D/(B+D)

Specificiteit: Kans dat, als je de ziekte niet hebt, uitslag gunstig is (>zo hoog mogelijk) Je wilt gezonde mensen (en de gezondheidszorg) niet onnodig belasten met vervolgdiagnostiek (bijv. biopsie, vruchtwaterpunctie).

Ziekte Testuitslag AanwezigAfwezigTotaal Afwijkend= Positief= Ongunstig ABA+B (test positief) Normaal= Negatief= Gunstig CDC+D (test negatief) Totaal A+C (Wel aandoening) B+D (Geen aandoening) A+B+C+D (totale populatie) Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij afwijkende screeningsuitslag, je echt de ziekte hebt: A/A+B (dus kans dat uitslag juist is)

Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt. Mag best laag zijn, afhankelijke van diagnostische procedure, ernst ziekte, etc. Dit is waar ‘dokters’ vooral in geïnteresseerd zijn

Meer lezen? Screening tussen hope en hype, Gezondheidsraad, 2008; Screening en rol van de overheid, Raad voor de Volksgezondheid en Zorg, 2008;