De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek."— Transcript van de presentatie:

1 Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

2 Introductie tot de overlevings analyse l Frequentie van voorkomen l (Overlevings) tijd als afhankelijke variabele l Gecensureerde gegevens l Overlevings functie, hazard (risico) functie l Objectieven van de overlevings analyse l Kaplan-Maier l Log-rank, Peto l Cox multiple regressie

3 Altijd het aantal gebeurtenissen relateren aan een maat voor de grootte van de bevolking waarin ze plaats vinden ‘EPIDEMIOLOGISCHE FRACTIE’:RATIO VORM: l Frequentie van voorkomen Introductie tot de overlevings analyse

4 l Prevalentie Prevalentie : = proportie zieken in een populatie op een gegeven moment Y = f(X 1,X 2,...)prevalentie als een functie van... ziek niet ziek totale populatie Introductie tot de overlevings analyse

5 l Prevalentie * is een maat voor de ziekte toestand * hangt af van het risiko om ziek te worden * hangt af van het risiko om ziek te blijven m.a.w. van genezing of sterfte * (meestal) niet geschikt om de oorzaken van ziekte te bestuderen * ongeveer gelijk aan het product van de incidentie en de (gemiddelde) duur van de ziekte Introductie tot de overlevings analyse

6 l Incidence * Cumulatieve incidentie (CI) proportie nieuwe gebeurtenissen in een populatie onder studie gedurende een specifieke tijdsperiode uitdrukbaar als odds : Introductie tot de overlevings analyse

7 l Prevalentie, cumulatieve incidentie * Y = f(X 1,X 2,...) * multiple regressie * Y = dichotoom (0/1) * multiple logistische regressie l Tijd ? Introductie tot de overlevings analyse

8 l Incidentie * Incidentie dichtheid (ID) teller : aantal nieuwe (eerste) gebeurtenissen die plaatsvinden bij personen die gedurende de studieperiode tot de geobserveerde populatie horen d.w.z. niet een aantal personen ! noemer : sum van de tijdsperiodes ‘at risk’ (voor het voorkomen van de bestudeerde gebeurtenis) bij de leden van die populatie gedurende de studieperiode. (te) vaak een benadering. Introductie tot de overlevings analyse

9 l Voorbeeld * Incidentie dichtheid (ID) Introductie tot de overlevings analyse 234 rokers die wensen te stoppen met roken, follow-up: 1 jaar Cumulatieve incidentie recidivisme ? Schatting incidentiedichtheidsratio?

10 Introductie tot de overlevings analyse Schatting incidentiedichtheidsratio? Eerste 90 dagen Veronderstel herval op het middenpunt van elke periode (gelijke verdeling over periode) Teller: 180 hervallen Noemer: (180x45)+(54x90)= dagen ID: 0,014 gebeurtenissen per personendag

11 Introductie tot de overlevings analyse Schatting incidentiedichtheidsratio? Dag ID: 11 hervallen op (11x45)+(43x90) dagen = 0,0025 geb. per personendag Dag ID: 7 hervallen op (7x45)+(36x90) dagen = 0,0020 geb. per personendag Dag ID: 3 hervallen op (3x47)+(33x95) dagen = 0,00092 geb. per personendag

12 Introductie tot de overlevings analyse Hazard rate (per 1000 personendagen) Hazard rate (per 1000 personendagen) in functie van leeftijd

13 Introductie tot de overlevings analyse Alternatief: Cumulatieve incidentie Probabiliteit gebeurtenis niet te ondergaan (= 1-CI) = overlevingsprobabiliteit In functie van de tijd: overlevingsfunctie

14 Tijd: belangrijk element bij het weergeven van gebeurtenissen Overlevingsanalyse: focus op (gemiddelde, mediane) overlevingstijd (‘wachttijd’ tot sterfte) Occurrence research (Epidemiologie): past deze methode toe voor de voorstelling van gelijk welke gebeurtenis relevant voor ziekte/gezondheid v.b.ziekte herval werkhervatting … Uitbreiding: Dosis tot effect v.b. acetylcholine: PD-20 Introductie tot de overlevings analyse

15 l Typisch probleem * Gecensureerde gegevens We kennen de volledige overlevingstijd niet Redenen: Een persoon ondergaat de gebeurtenis niet voor het einde van de studie Een persoon wordt uit het oog verloren (lost to follow-up) Een persoon moet uit de studie populatie gesloten worden (omwille van sterfte, neveneffecten,...) Introductie tot de overlevings analyse

16 * Voorbeeld T=5 T=12 T=3,5 T=8 T=6 T=3,5 X X Uitgesloten uit de studie Einde van de studie Uit het oog verloren Introductie tot de overlevings analyse

17 * Voorbeeld, vervolg Introductie tot de overlevings analyse

18 S(t) = P(T>t) grafische voorstelling: curve stijgt nooit Op t = 0, S(t) = S(0) = 1 Op t = oneindig, S(t) = 0 (theoretisch) * Overlevingsfunctie Introductie tot de overlevings analyse

19 * Overlevingsfunctie, grafische voorstelling Introductie tot de overlevings analyse

20 rate; range van nul tot oneindig Voorbeeld: ‘Hazard’ om in slaap te vallen gedurende een les stats/epid grafische voorstelling: de curve is altijd non-negatief er is geen bovengrens * Risico- (hazard)functie Introductie tot de overlevings analyse

21 * Risico- (hazard)functie (Rosner) Introductie tot de overlevings analyse

22 * Risico- (hazard)functie, grafische voorstelling Introductie tot de overlevings analyse

23 Als h(t) constant is, dan is het onderliggende model exponentieel * constantheid vaak verondersteld * proportionaliteit vaak verondersteld (Cox proportional hazards) * niet altijd terecht: v.b. perioperatieve mortaliteit * CHECK ! h(t) = µ als en alleen als S(t) = e -µt S(t)h(t) * Risicofunctie, overlevingsfunctie Introductie tot de overlevings analyse

24 1. Het schatten en interpreteren van overlevings- en risicofuncties gebaseerd op (incomplete, gecensureerde) overlevingsgegevens 2. Het vergelijken van overlevings- en/of risicofuncties 3. Het bestuderen van de functionele relatie tussen de overlevingstijd (afhankelijke variabele) en één of meer verklarende variabelen (onafhankelijke variabelen) Y = f(X 1,X 2,X 3,...X k ) * Objectieven Introductie tot de overlevings analyse

25 Studie: waarde van 6-mercaptopurine bij de behandeling van acute leukemie (Freireich 1963) GROEP 1 (behandeld)n = 21 overlevingstijden: 6,6,6,7,10,13,16,22,23,6*,9*,10*,11*,17*,19*,20*,25*,32*,32*,34*,35* GROEP 2 (placebo)n = 21 overlevingstijden: 1,1,2,2,3,4,4,5,5,8,8,8,8,11,11,12,12,15,17,22,23 * : gecensureerd * Voorbeeld: Freireich study Introductie tot de overlevings analyse

26 groep 1 * Voorbeeld, vervolg Introductie tot de overlevings analyse

27 gemiddelde overlevingstijden(17,1 en 8,7) gemiddelde hazard rate ( = ID )(9/359 w -1 en 21/182 w -1 ) onvoldoende rekening gehouden met de tijd ! KAPLAN - MEIER analyse * Voorbeeld: vervolg, beschrijvende maten Introductie tot de overlevings analyse

28 groep 1 * Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen Introductie tot de overlevings analyse

29 groep 1 Relevante overlevingstijd Aantal gebeurtenissen op die overlevingstijd Aantal censureringen tussen deze overlevingstijd en de volgende Risico set Introductie tot de overlevings analyse * Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

30 groep 2 Introductie tot de overlevings analyse * Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

31 Introductie tot de overlevings analyse * Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen * Kaplan-Meier

32 Introductie tot de overlevings analyse * Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen * Kaplan-Meier, grafische voorstelling

33 * Voorbeeld: vervolg, twee groepen Introductie tot de overlevings analyse

34 * Voorbeeld: vervolg, twee groepen

35 * Testen van hypothese (voor twee groepen) Vraag: Hoe waarschijnlijk is het geobserveerde (of een nog groter) verschil onder de nul-hypothese ? Nul-hypothese: beide curven zijn afkomstig van twee steekproeven uit dezelfde theoretische populatie. * Bereken de probabiliteit van het geobserveerde (of een nog groter) verschil (p-waarde) * Kunnen we de de nul-hypothese verwerpen? (indien niet, moeten we ze dan aanvaarden?) ê overlevingstijden zijn niet normaal verdeeld, niet parametrisch ê Log-rank Introductie tot de overlevings analyse

36 * Testen van hypothese * Log-rank (voor twee groepen) Chi-kwadraat test Globale vergelijking van de KM curven Geobserveerde vs. verwachte aantallen Categorieën gedefinieerd door georderende ‘failure times’ Introductie tot de overlevings analyse

37 Procedure: Tabel met gecombineerde geordende failure times Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaan bij elk tijdstip voor beide groepen en de aantallen in de risikosets Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte Introductie tot de overlevings analyse * Testen van hypothese * Log-rank (voor twee groepen)

38 groep 1 * Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen Introductie tot de overlevings analyse

39 groep 2 Introductie tot de overlevings analyse * Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

40 * Testen van de hypothese * Log-rank (voor twee groepen) Introductie tot de overlevings analyse

41 Procedure: Tabel met gecombineerde geordende failure times Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaanfailing bij elk tijdstip voor beide groepen en de aantallen in de risikosets Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte Log-rank statistiek: som van de geobserveerde min de verwachte frequenties voor één groep, gekwadrateerd; gedeeld door de variantie van de aantallen geobserveerde min de verwachte frequenties Continuïteitscorrectie Chi-kwadraat statistiek met één vrijheidsgraad Introductie tot de overlevings analyse * Testen van de hypothese * Log-rank (voor twee groepen)

42 Variantie: O 1 -E 1 = -10,26 Variantie (O 1 -E 1 ) = 6,2685 Log-rank statistiek = p = 0,00009 Approximatieve formule: = 15,276 conservatiever Introductie tot de overlevings analyse * Testen van de hypothese * Log-rank (voor twee groepen)

43 Rosner: continuïteitscorrectie Introductie tot de overlevings analyse * Testen van de hypothese * Log-rank (voor twee groepen)

44 Log-rank test: p= Introductie tot de overlevings analyse * Testen van de hypothese * Log-rank (voor twee groepen)

45 * Testen van de hypothese * Log-rank (voor verschillende groepen) Nul-hypothese: alle curven komen van G steekproeven uit dezelfde theoretische populatie. Test statistiek: meer gecompliceerd, op basis van varianties en covarianties voor elke groep Matrix formule Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden Approximatieve formule: Introductie tot de overlevings analyse

46 * Testen van de hypothese * Peto test Log-rank test: gebruikt de som van (O-E) Dus zelfde gewicht voor elke failure tijd Peto: weegt (O-E) bij t j door het aantal ‘at risk’ n j in alle groepen op t j Gewogen gemiddelde Peto statistiek: Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden Peto statistiek: Beklemtoont het begin van de overlevingscurve: vroege gebeurtenissen krijgen meer gewicht Introductie tot de overlevings analyse

47 Log-rank test: p= Peto & Peto Wilcoxon p= * Testen van de hypothese * Log-rank versus Peto test Introductie tot de overlevings analyse

48 Multicausaliteit: l Multicausaal probleem: ? Overlevingsanalyse: Y = tijd tot de gebeurtenis (failure) = overlevingstijd continu gecensureerd Introductie tot de overlevings analyse

49 Analyse: Maak gebruik van een mathematisch model multiple regressie Als Y: ‘time to event’ gebruik dan een Cox-regressie model geadjusteerde hazard ratio: l Multicausaliteit: Introductie tot de overlevings analyse

50 l Cox ‘proportional hazards’ model: –Vorm –Waarom populair –ML schatting –Hazard ratio –Geadjusteerde overlevingscurven –PH-aanname Introductie tot de overlevings analyse

51 l Voorbeeld: analyse van remissietijden (Freireich) –Twee groepen leucemie patienten in remissie »groep 1:6-mercaptopurine »groep 2: placebo –Andere gekende prognostische indicator: log WBC –Vraag: vergelijk ‘overleving’ in beide groepen rekening houdend mogelijke verstoring en/of interactie door log WBC T = weken in remissie X 1 =groep status (E) X 2 = log WBC (verstoring?) Interactie? X 3 = X 1 x X 2 = groep status x log WBC Introductie tot de overlevings analyse

52 SURVTIME STATUS LOGWBCTREATMENT 1 35,000 0,000 1,450 0, ,000 0,000 1,470 0, ,000 0,000 2,200 0, ,000 0,000 2,530 0, ,000 0,000 1,780 0, ,000 1,000 2,570 0, ,000 1,000 2,320 0, ,000 0,000 2,010 0, ,000 0,000 2,050 0, ,000 0,000 2,160 0,000 etc…(Freireich.sta) Introductie tot de overlevings analyse

53 l Log WBC Introductie tot de overlevings analyse

54 Gemiddelde groep in remissie: 2,246 Gemiddelde group uit of remissie:3,204 t= -3,43699 p= 0,001386noodzakelijk? l Log WBC Introductie tot de overlevings analyse

55 Gemiddelde behandelde groep: 3,224 Gemiddelde placebo groep:2,636 t= -2,16872 p= 0,036107noodzakelijk? l Log WBC Introductie tot de overlevings analyse

56 l Drie modellen –T = tijd in remissie –Model 1: alleen behandeling –Model 2: behandeling én log WBC –Model 3: behandeling, log WBC én behandeling x log WBC Introductie tot de overlevings analyse

57 -2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0, Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0, Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001 l SPSS-output: Introductie tot de overlevings analyse

58 l Model 3 –p = 0.510: Wald-statistiek –LR-statistiek: maakt gebruik van -2 Log Likelihood »LR-interactie = -2 Log Likelihood model 2 -(-2 Log Likelihood model 3 ) = 144, ,131 = 0,428 (chi-square, 1d.f.) –Wanneer twijfel: gebruik de LR-statistiek -2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0,001 Introductie tot de overlevings analyse

59 l Model 2 –Punt-schatter voor het effect van behandeling, geadjusteerd voor log WBC »Coëfficiënt »Exp. Coëfficiënt = Hazard ratio (HR) –Test voor significantie »Wald-statistiek »LR-statistiek –95% betrouwbaarheids interval (confidence-interval, CI) »Gebaseerd op beta +/ SE »Gebaseerd op programma output -2 Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0,001 Hazard ratio Introductie tot de overlevings analyse

60 l Model 1 –Ruw model: houdt geen rekening met covariaten (verstorende variabelen, effectmodificatoren) –Laat toe de verstoring door log WBC te evalueren »model 1: HR = 4,523 »model 2:HR = 3,648 –Verstoring: ruwe en geadjusteerde HR’s zijn betekenisvol verschillend »# significant –Indien geen verstoring: voorkeur voor het meest precieze model -2 Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001 Introductie tot de overlevings analyse

61 l Geadjusteerde overlevingscurven –op basis van het gefitte Cox-model –zijn vergelijkbaar met K-M curven Introductie tot de overlevings analyse

62 l Populariteit COX –Cox-model: ‘robuust’ »benadering van het correcte parametrisch model (Weibull, exponentieel) »veilige keuze –Hazard functie is het product van de ‘baseline’ hazard waarbij t en een exponentiele uitdrukking met de X’en zonder t in voorkomen –Hazards zijn altijd non-negatief –Zelfs wanneer h 0 (t) niet gespecifieerd is, kunnen we de beta’s schatten (cfr. alfa in case-control studies) –h(t,X) en S(t,X) kunnen voor een Cox model geschat worden met een minimum aantal aannames Introductie tot de overlevings analyse

63 l Toepassingen –Overlevingstijd –Tijd tot herval –Tijd tot werkhervatting –Dosis respons Introductie tot de overlevings analyse


Download ppt "Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek."

Verwante presentaties


Ads door Google