Epidemiologie van prostaatkanker

Presentatie over: "Epidemiologie van prostaatkanker"— Transcript van de presentatie:

1 Epidemiologie van prostaatkanker
Bart Kiemeney Radboud Institute for Health Sciences No disclosures Dia’s beschikbaar op

2 Beetje spelen met cijfers

3 Verdubbeling aantal nieuwe patienten
10.500 Uit de GP richtlijn PSA Awareness Zeer grote stijging aantal diagnoses Aantal diagnoses ongeveer 10,000 per jaar Aantal is weer op zijn retour. Is bijna 12,000 geweest Dubbele vergrijzing

4 Nauwelijks toename sterfte aan PC
2.500 Incidentie / sterfte quotient verdubbeld Aantal sterfgevallen is niet gestegen; maar ook niet gedaald Aantal sterfgevallen al decennialang ongeveer 2500. Ondanks dubbele vergrijzing

5 Bray and Kiemeney, in press

6 Risico weer terug op niveau jaren 90
PSA-hype lijkt voorbij Risico is minder sterk gestegen. Gedeelte stijging komt dus door dubbele vergrijzing Nu nog zo’n 90 per per jaar Hype nooit zo groot geweest als in bv VS

7 Toename alleen tussen leeftijd 55-75
65-74 55-64

8 En cT1c tumoren cT2 cT1c Prostate cancer awareness in the nineties: palpable tumors

9 Het goede nieuws Sterftekans daalt al 20 jaar
Opvallend dat sterfterisico al jaren aan het dalen is: van 34 naar 22 per per jaar, zelfs al voordat PSA zijn intrede deed. Sterftedaling in alle leeftijdsgroepen

10 Bray and Kiemeney, in press

11 98.000 PC ‘survivors’ in NL Daardoor ook prevalentie enorm toegenomen
20-jaars prevalentie:

12 Cum. risico (%) van geboorte tot leeftijd …
11% 3%

13 Cum. risico vanaf leeftijd …
Pas vanaf 60 neemt risico af Later zelfs voor sterfte

14 Cum. risico in komende 10 jaar vanaf …
1 op de 40 mannen van mijn leeftijd krijgen PC de komende 10 jaar

15 5-jaar relatieve survival hoog, behalve voor …
Grootste gedeelte verbetering waarschijnlijk door leadtime en overdiagnostiek

16 5-jaar relatieve survival ook laag voor stage IV
Ook verbetering therapie of gewoon Will Rogers fenomeen?

17 De 2 meest belangrijke risicofactoren
“Hoe hoog is jouw PSA?” Peter van Straaten

18 Ook ras

19 En aanleg: hoog- en laag penetrant
Uitleg wat HPC op dit moment is. Geen genetische test voor, is pure frequentiediagnose Defined in 1993 (‘pre-PSA’) Based on number of (symptomatic) PC + age Carter et al. J Urol 1993

20 Small part due to high-penetrance mutations
HPC ≈ 5-10% all PC High-penetrance variants extremely rare: HPC1 (RNASE-L), HPC2 (ELAC2), HPC-X, MSR1, HOXB13 etc. allele frequency << 1% NOT tested in HPC families, except for HOXB13 (in Amsterdam?) G84E (rs ) MAF 0.1 – 1.3% RR 3-7 BRCA2 (not BRCA1) mutation increases risk about 2 to 3-fold More aggressive Earlier age at diagnosis Beste Bart, Ja die families krijgen we, maar niet heel veel. Het beleid bij familiair prostaatcarcinoom is nu erg terughoudend, voor wat betreft de genetische testen. Alleen op indicatie van het voorkomen van andere kankers in de familie wordt op BRCA2 getest en heel soms op de Lynch-genen (MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 tegelijk) HOXB13 wordt nog niet gedaan. Bovenstaande beleid is in principe voor heel Nederland het zelfde. En wordt met intervallen van ongeveer een jaar zo nodig landelijk bijgesteld. Ik ben nu aan het nadenken over een aanvullend/nieuw beleid voor mensen met gemetastaseerd prostaatcarcinoom voor wie rond 2018 de therapie wordt aangepast indien er een BRCA-mutatie aanwezig is. Het maakt dan nogal uit om hoeveel patiënten het zal gaan. Ik denk dat we onze huidige werkwijze daarop aan gaan passen. Vriendelijke groet, Nicoline

21 Polygenic PC risk score (100 SNPs)
Explain 33% of familial risk Mogelijk van belang voor risicostratificatie. Maar hoe counsel je de mannen Zelfde in HPC en SPC Based on Supplementary table 17 from Olama et al. Nat Genet 2014

22

23 HPC intuitively a more serious disease
Few studies on clinical characteristics (n = 2, both from Sweden) Before / Beginning of PSA era Gronberg (1998): 241 ‘familial PC’ vs. 304 non-familial cases Bratt (2002): 201 HPC vs. 402 non-hereditary Results: Earlier diagnosis HPC (difference ≈ 3-4 years) Similar stages / grades Similar prognosis / survival

24 Clinical phenotype SPC vs. HPC
HPC patients from national registry (N = 676) Selection men <75 years of age, calendar years ≥ 2000 SPC patients from Netherlands Cancer Registry, Nijmegen area Selection men <75 years of age, calendar years Medical file review N eligible = 324 N eligible = 1,664 Informed consent from patients or next of kin (deceased) Linking standard cancer registry data Additional data registered on standardized forms Data collection very successful 321 of 324 HPC patients in analysis All 1,664 patients in analysis

25 Beneficial clinical phenotype HPC
HPC patients (n = 321) SPC patients (n = 1,664) P-value Age 62.4 65.6 < 0.01 PSA > 20 ng/ml 18% 29% cT stage ≥ cT3 13% 23% cN+ / cM+ 5% / 6% 8% / 9% 0.04 / 0.09 Gleason score ≥ 7 27% 34% Gleason score ≥ 8 9% 14% NICE high risk 38% 51% NICE risk category HPC patients (n = 321) SPC patients (n = 1,664) Low-risk 34%; 109 21% 349 Intermediate-risk 28% 90 28% 466 High-risk 38%; 122 51% 849

26 More interventions in low stage PC
HPC patients (n = 321) SPC patients (n = 1,664) Active surveillance 7% 14% Brachytherapy 10% 4% EBRT 11% Rad. prostatectomy 41% 36% Hormonal therapy 12% 19% HT + RP 2% 1% HT + RT 16% 17% Other/unknown 3%

27 Prognosis after local therapies
HPC patients (n = 321) SPC patients (n = 1,664) P-value 5-year progression-free survival after RP 78% (95%CI 70-86%) 74% (95%CI 72-76%) p = 0.16

28 Better relative survival HPC
HPC (n = 321) SPC (n = 1,664) P-value 5-year relative survival 98% (95%CI %) 90% (95%CI 88-92%) p < 0.01

29 Is ‘HPC’ genetic? Genetically and phenotypically, HPC resembles SPC
Since PSA, HPC may be just a clustering of SPC Risk of overdiagnosis substantial HPC definition should be modified. Include: Disease aggressiveness Method of detection (symptomatic versus ‘screening’)

30 WCRF CUP

31 Other arbitrary factors (no good evidence)
Risk factor? Protective factor? Cadmium in diet IGF1 levels Vasectomy (health seeking behavior?) Inflammation / Prostatitis Vit E Supplements (SELECT trial) Diabetes (thru IGF-1?) Selenium intake Lycopene intake Aspirin Physical activity

32 Conclusie Risico op PC is op zijn retour
Risico op PC sterfte daalt al veel langer Wees terughoudend met PSA test, zelfs in ‘families’ In echte families is een test op BRCA2 en HOXB13 wellicht aangewezen Een gezond gewicht is waarschijnlijk de enige ‘modifiable risk factor’ Risicostratificatie op basis van laagpenetrante varianten komt (ooit)

33 Presentatie

34

35 Effect of these SNPS different in HPC?
HPC PATIENTS (n = 312) SPORADIC PC PATIENTS (n = 620) 74 SNPs CONTROLS (n = 1,918)

36

37 Intermezzo ‘HOT ITEM’: HOXB13
Linkage analyse in HPC families  17q21-22 Fine-mapping: kleine regio geïdentificeerd met daarin: HOXB13: homeobox superfamilie van transcriptiefactoren Hangt samen met androgeen receptor, maar precieze rol onbekend 2012 NEJM studie: bij 94 HPC patiënten (jongste uit familie met DNA beschikbaar)  varianten van HOXB13 getypeerd: G84E mutatie ontdekt in 4 families HOXB13 ontdekt via linkage analyses en daarna verdere fine-mapping In 2012 eerste studie in NEJM: groep van Ewing (Johns Hopkins) ontdekt in 4 van d4 94 probands (jongste patiënt uit familie was geselecteerd voor sequencing van de 17q21-22 regio) Ewing CM et al. Germline mutations in HOXB13 and Prostate-Cancer Risk. NEJM 2012;366:

38 Pedigrees of Four Subjects with the HOXB13 G84E Mutation on Initial Targeted Sequencing.
Dit lijkt toch al heel erg op HPC  HOXB13 is high-penetrance gen; prevalentie mutatie in algemene populatie is laag: 1 in 1400 controles. Figure 1. Pedigrees of Four Subjects with the HOXB13 G84E Mutation on Initial Targeted Sequencing. The proband who was selected for sequencing is indicated by the arrow in each pedigree. The remaining symbols are described in the key. Squares indicate male sex, and circles female sex. Ages of subjects, rounded to the nearest 5-year interval, are shown under the symbols. A slash through the symbol indicates that the subject is deceased. Two subjects in two families, Family 1 from the University of Michigan Prostate Cancer Genetics Project (UM) and Family 1 from Johns Hopkins University (JHU), who were inferred to be obligate carriers of the HOXB13 G84E mutation, died from prostate cancer. The unaffected G84E carrier in JHU Family 1 was 70 years of age at last contact.

39 Speelt toch rol in algemene populatie; m.n. in Scandinavische landen
Deze studie laat een hogere prevalentie van de mutatie zien: HOXB13 lijkt met name in de Scandinavische landen een vrij grote rol te spelen in prostaatkanker, met nadruk op early-onset en erfelijke prostaatkanker Andere onderzoeken bevestigen oa ook in weefselonderzoek dat de G84E mutatie geassocieerd is met prostaatkanker. HOXB13 G84E was observed in 1.3% of population controls and was strongly associated with prostate cancer risk (CAPS: odds ratio [OR]: 3.4; 95% confidence interval [CI], ; Stockholm-1: OR: 3.5; 95% CI, ). The strongest association was observed for young-onset (OR: 8.6; 95% CI, ) and hereditary (OR: 6.6; 95% CI, ) prostate cancer. Haplotype analyses supported that G84E is a founder mutation. G84E carriers have an estimated 33% (95% CI, 23-46) cumulative risk to age 80 yr of prostate cancer, compared to 12% (95% CI, 11-13) among noncarriers. For G84E carriers within the top quartile of a polygenic score of established susceptibility variants, the cumulative risk was estimated at 48% (95% CI, 36-64). HOXB13 G84E is prevalent in >1% of the Swedish population and is associated with a 3.5-fold increased risk of prostate cancer. One-third of G84E carriers will be diagnosed with prostate cancer, which has implications for surveillance in mutation carriers.

40 Maar nog niet bruikbaar (voorlopig)…
Frequentie in NL vrij laag (≈ 0.25%) Effect lijkt wel reëel Wellicht rol weggelegd in risk calculator? Wellicht samen met SNPs in 1 ‘genetische test’?

41 Verhoogde kans op PC met meer SNPs
Hoewel minder sterk effect dan in Eeles’ studie. En referentiewaarde is minder bruikbaar, aangezien ze de mensen met het minste aantal SNPs als referentie gebruiken. Desalniettemin: dit lijkt behoorlijk veel op de resultaten voor de algemene populatie

42 Risicoscore bruikbaar bij SPC en HPC?
Referents (n = 587) SPC (n = 169) HPC (n = 151) Percentile Risk alleles OR (95% CI) 1-10% ≤ 57 0.73 ( ) 0.17 ( ) 11-20% 58-59 0.31 ( ) 0.48 ( ) 21-30% 60-61 0.53 ( ) 0.30 ( ) 31-40% 62 0.72 ( ) 1.21 ( ) 41-60% 63-65 reference 61-70% 66 1.58 ( ) 1.62 ( ) 71-80% 67-69 1.60 ( ) 1.61 ( ) 81-90% 70-71 1.81 ( ) 2.20 ( ) 91-100% ≥ 72 2.07 ( ) 3.52 ( ) OF PLAATJE ipv deze tabel

43 SPC en HPC lijken te overlappen
Idee = Mendeliaanse overerving Maar meeste onderzoeken tonen geen verschil aan SNP-resultaten: SNPs lijken zelfs iets beter te doen in HPC (??) Mogelijke verklaring SNPs beter in HPC families: dit zijn de families aan het uiteinde van een normale verdeling: resultaten ondersteunen een polygeen model voor HPC, waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om tot prostaatkanker te komen. Dit zou ook impliceren dat ze als onderdeel van de algemene bevolking gezien kunnen worden.

44 Problemen door definitie?
Geen rekening met aantal mannen at risk? Geen rekening met wijze van diagnose (pijn van metastasen vs. kleine PSA-gedetecteerde tumor)? Alleen jongere leeftijd bij diagnose bij HPC families (maar mogelijk effect van screeningsadviezen in die families?) Geen verhoogd risico op PC bij PSA screening bij mannen in HPC families Kiemeney et al. Int J Cancer 2008

45 Wat moeten we nu met HPC? Uiteraard niet ‘zo maar’ screenings advies overboord Maar wel beter per familie kijken Overwegen dat veel testen ook rol kan spelen bij ‘HPC diagnose’ en dat in een meerderheid van de families GEEN Mendeliaanse overerving is van PC SUGGESTIES? Voor onderzoek? CAVE: die families met ZEER VEEL (AGRESSIEVE) prostaatkankers hebben, op jonge leeftijd: monogenetische oorzaak daar wel waarschijnlijk maar moet veel meer PER FAMILIE bekeken worden. Bij suggesties: vermelden eigen onderzoek naar verschillen tussen HPC en SPC wat betreft klinische karakteristieken en prognose