Modificaties en mutaties Thema 3 Modificaties en mutaties DEEL 1 Genetica

1 1.1 Nature / nurture Interactie tussen genen en omgeving: begrippen Nature: natuurlijke aanleg, genen Nurture: omgevingsinvloeden

1.2 Genetica / epigenetica Genetica  erfelijke informatie in de DNA-basenvolgorde Epigenetica  erfelijke aanpassingen in de genexpressie genen ‘aan en uit’ zetten door veranderingen op het DNA of chromatine 1.3 Modificatie / mutatie Modificatie  verandering in fenotype door omgevingsinvloeden Niet erfelijke modificatie Epigenetische modificatie  kan erfelijk zijn Mutatie  verandering in genotype door wijziging in DNA

2 2.1 Proef van Bonnier Voorbeelden van niet- erfelijke modificaties Modificatie  verschillend fenotype Niet erfelijk

2.2 Niet-erfelijke modificaties in de natuur Voorbeeld: pijlkruid (Sagittaria sagittifolia) diep, stromend water ondiep, stilstaand water Voorbeeld: ontwikkeling van werkster en koningin bij honingbijen

3 3.1 Verandering op DNA: DNA-methylering Epigenetische modificaties 3 3.1 Verandering op DNA: DNA-methylering Genen kunnen niet tot expressie komen vb: methylering van 1 X-chromosoom  Barr-lichaampje 3.2 Verandering van chromatinestructuur Histonacetylering  euchromatine

4 4.1 Spontane mutaties Oorzaken van mutaties Sequentie van de basen kan wijzigen (A en G of C en T kunnen onderling verwisseld worden)

Structuur van een base kan veranderen: cytosine wordt soms spontaan omgevormd tot uracil (puntmutatie)

4.2 Geïnduceerde mutaties Gevolg van milieufactoren  mutagene factoren Röntgen en radioactieve straling Ontstaan van vrije radicalen (deeltjes met ongepaarde elektronen)  basen kunnen veranderen Kunnen breuken in suiker-fosfaatruggengraad doen ontstaan Ultraviolette straling Ontstaan van thyminedimeren (T-T) Bij reparatie kan DNA breken  mutatie Tabaksrook, drugs, asbest, zware metalen, pesticiden, …

Soorten mutaties 5 Mutaties kunnen op verschillende manieren ingedeeld worden: Naargelang ze optreden in lichaamscellen of kiemcellen: somatische mutaties en germinale mutaties Naargelang de omvang van het betrokken DNA: genmutatie, chromosoommutatie of genoommutatie Naargelang de gevolgen voor de proteïne (fenotype): verliesmutatie, stille mutatie of winstmutatie

5.1 Soorten mutaties volgens de cellen waarin ze zich voordoen 5.1.1 Somatische mutaties in lichaamscellen niet erfelijk kanker 5.1.2 Germinale mutaties in kiemcellen of gameten  kiembaanmutaties erfelijk bv. bepaalde vormen van borstkanker

5.2 Soorten mutaties volgens de omvang van het gewijzigde DNA Genmutaties Chromosoommutatie Genoommutatie De basensequentie van een gen is veranderd. Witte tijger: geen pigment voor rood en geel door puntmutatie De structuur van de afzonderlijke chromosomen is veranderd. Cri-du-chat syndroom: deletie op chromosoom 5 Het aantal chromosomen is veranderd. Syndroom van Down: trisomie 21

vormen van genmutaties Veranderingen in het DNA in slechts één of enkele basenparen vormen van genmutaties Transversie Transitie Deletie insertie Een basenpaar wordt omgekeerd. Een basenpaar wordt vervangen door een ander. Eén of meer nucleotiden vallen weg. Eén of meer nucleotiden worden ingevoegd. Transversie en transitie zijn puntmutaties Genmutaties kunnen ernstige fenotypische gevolgen hebben

Transversie: voorbeeld sikkelcelanemie Oorzaak: puntmutatie in het hemoglobinegen op chromosoom 11  AT wordt TA normaal na transversie basensequentie in het hemoglobinegen ---- G A A ---- ---- C T T ---- ---- G T A ---- ---- C A T ---- transcriptie basensequentie in mRNA ---- G U A ---- translatie aminozuursequentie Val - His - Leu - Thr - Pro - Glu - Val - His - Leu - Thr - Pro - Val - Wordt autosomaal codominant overgeërfd  3 fenotypen AA  normale RBC AS  symptoomloos met normale RBC en sikkelcellen maar voordeel tegen malaria SS  sikkelcelanemie

Transitie: voorbeeld methemoglobinemie Oorzaak: milieufactoren of puntmutatie in het hemoglobinegen  CG wordt TA normaal na transitie basensequentie in het hemoglobinegen ---- C A T ---- ---- G T A ---- ---- T A T---- ---- A T A ---- transcriptie basensequentie in mRNA ---- C A U ---- ---- U A U ---- translatie aminozuursequentie ---- His ---- ---- Tyr ---- Wordt autosomaal recessief overgeërfd  2 fenotypen AA  normaal hemoglobine Aa  normaal hemoglobine aa  methemoglobinemie

- Ile - Ile - Phe - Gly - Val - Deletie: voorbeeld mucoviscidose Oorzaak: deletie van 3 basen in CFTR-gen op chromosoom 7  leesraamverschuiving normaal na deletie basensequentie in het CFRT-gen -TAGTAGAAACCACAA - - ATCAT CT T TGGTGTT - -TAGTAACCACAA - - ATCAT TGGTGTT - transcriptie basensequentie in mRNA - AUCAUCUUUGGUGUU - - AUCAUUGGUGUU - translatie aminozuursequentie - Ile - Ile - Phe - Gly - Val - - Ile - Ile - Gly - Val - Wordt autosomaal recessief overgeërfd  2 fenotypen AA  normaal hemoglobine Aa  normaal hemoglobine aa  mucoviscidose

Insertie: voorbeeld ziekte van Huntington Oorzaak: invoeging van extra basenherhalingen (-CAG-) in het Huntington-gen op chromosoom 4 (meer dan 40 ipv minder dan 27) normaal na insertie basensequentie in het Huntington-gen (5’  3’) < 27 herhalingen CAG > 40 herhalingen CAG transcriptie basensequentie in mRNA translatie aminozuursequentie < 27 herhalingen Gln > 40 herhalingen Gln Wordt autosomaal dominant overgeërfd  2 fenotypen aa  gezond Aa  ziekte van Huntington AA  ziekte van Huntington

5.2.2 Chromosoommutaties chromosoommutaties Deletie Inversie Duplicatie translocatie Een losgekomen chromosoomstuk gaat verloren. Een losgekomen chromosoomstuk voegt zich omgekeerd weer in in hetzelfde chromosoom. Een chromosoomstuk verdubbelt zich. Verplaatsing van chromosoomstukken tussen 2 niet-homologe chromosomen.

Deletie: voorbeeld  cri-du-chatsyndroom Oorzaak: verlies van het eindstuk van de p-arm van chromosoom 5 (1/50 000) Deletie van een tussenstuk is ook mogelijk

Inversie: meestal geen afwijking Oorzaak: omgekeerd invoegen van losgekomen stuk DNA Bij de mens meestal op chromosoom 9 Niet schadelijk maar wel verhoogd risico op miskraam

Duplicatie: voorbeeld  ontstaan van α- en ß-keten bij hemoglobine Oorzaak: verdubbeling van een gen als 2 homologe chromosomen breken op niet-homologe plaatsen Oorspronkelijk 1 gen voor hemoglobine; nu gen voor α-keten en gen voor ß-keten

translocatie: voorbeeld  Philadelphiasyndroom Oorzaak: verplaatsing van chromosoomstukken tussen 2 niet-homologe chromosomen Philadelphiachromosoom: stuk van chromosoom 9 wisselt met stuk van chromosoom 22  fusie-gen op chromosoom 22  vorm van leukemie

Fragiele-X-syndroom Zo genoemd omdat het laatste stukje van het chromosoom gemakkelijk een breuk vertoont. Het is verantwoordelijk voor de meest voorkomende vorm van mentale achterstand. Dit syndroom komt voor bij ongeveer 1 op 4000 personen. De afwijking wordt zowel bij mannen als bij vrouwen aangetroffen, maar bij mannen komt het meer voor en is de mentale achterstand altijd ernstiger want het Y-chromosoom draagt geen gen dat het defecte gen op het X-chromosoom kan compenseren.

Nonkel en neef met fragiele-X

5.2.3 Genoommutaties Veranderingen in aantal chromosomen Zijn een gevolg van non-disjunctie in meiose 1 of 2+ Homologe chromosomen (meiose 1) of zusterchromatiden (meiose 2) worden niet gesplitst  trisomie of monosomie

Uitleg over de symbolische voorstelling van mutaties 46,XY betekent 46 chromosomen (= een normaal aantal), XY duidt op een mannelijk geslacht. 47,XX,+21 betekent 47 chromosomen (1 teveel dus), XX = vrouwelijk geslacht, +21 betekent dat chromosoom nummer 21 extra aanwezig is. Dit komt voor bij personen met mongolisme (trisomie 21, syndroom van Down genoemd). 46,XX/46,XY is een voorbeeld van een mozaïek- of chimeer-individu. Er zijn in het lichaam cellen aanwezig met 46,XX en tevens cellen met 46,XY. Hierdoor ontstaat mozaïek- of chimeerhermafroditisme (tweeslachtigheid). (Mozaïek- individu stamt af van 1 zygoot; chimeer-individu stamt af van meer dan 1 zygoot)

MOZAÏEK X Indien nu bepaalde cellen hun Y-chromosoom verliezen. Y 46,XY 45,X 45,X Indien nu bepaalde cellen hun Y-chromosoom verliezen. 46,XY 46,XY 46,XY 45,X 46,XY 45,X 45,X X Y Zaadcel Eicel 45,X/46,XY Uit 1 bevruchte eicel ontstaan door deling lichaamscellen met verschillende erfelijke samenstelling. Deze cellen liggen door elkaar en komen voor over heel het lichaam.

46,XX/46,XY Hermafroditisme CHIMEER 46,XY 2 bevruchte eicellen 46,XY 46,XY 46,XY 46,XY 46,XX 46,XY 46,XX 46,XX 46,XX Eicel met twee kernen 46,XX X X 46,XX 46,XX Y Zaadcel met Y 46,XX 46,XX Zaadcel met X X 46,XX/46,XY Hermafroditisme

46,XY CHIMEER 46,XY 46,XY 2 bevruchte eicellen die bij elkaar blijven 46,XY 46,XY 46,XY 46,XY 46,XX 46,XY 46,XX 46,XX 46,XX 46,XX 46,XX 46,XX 46,XX 46,XY 46,XX 46,XX 2 ovulaties. 1 eicel wordt bevrucht met een zaadcel met X, de andere eicel met zaadcel met Y 46,XX/46,XY Hermafroditisme Bepaalde delen van het lichaam bezitten een andere erfelijke samenstelling dan andere delen van het lichaam.

CHIMEER En ik dan? Dit dier ontstond door combinatie van schapenembryocellen met geiten-embryocellen. Dit “gaapje” of “scheitje” bezit bepaalde delen met kenmerken van een schaap en andere delen met kenmerken van een geit. Zo is ook een chimeer bekend van een kwartel en een kip, de “kwip” genaamd.

Trisomie 21 of syndroom van Down 1/800 47, XX (of XY), +21 Non-disjunctie meestal bij oögenese  hoe ouder de moeder, hoe meer kans 20 j: 1/1600, 30 j: 1/900, 35 j: 1/300, 40 j: 1/110, 44 j: 1/35.

Trisomie 9 Zeldzaam 47,XY(of XX),+9. Andere oorvorm, vergroeiing van beenderen en vingers, onvolledig ontwikkelde geslachts-organen, mentale en psychomotorische achterstand (lopen op 5 j, eerste woorden op 6 jaar). Enkel levensvatbaar als mozaïek Bv. 47,XY,+9/46,XY

Trisomie 13 (Patau syndroom) 1/19000 47,XY(of XX),+13. Zes vingers en zes tenen. Nog veel andere ernstige misvormingen. Overlijden kort voor of na de geboorte (max. 6 maand)

Trisomie en monosomie van geslachtschromosomen

1/1000 Syndroom van Klinefelter (47,XXY) Jongens. Niet-ontwikkelde teelballen (steriel) Vrouwelijke kenmerken (borst-ontwikkeling 1/3). 1 Barr-lichaampje. 1/1000 Ook mozaïek mogelijk

Syndroom van Turner (45,X) (monosomie X) Meisjes. Nekvliezen. Misvormde oorschelpen. Geen Barr-lichaampje in de kernen van de cellen. Slechts 1 tot 2% wordt levend geboren  incidentie dus hoger dan 1/10000 1/10000

Vertraagde lengtegroei Vertraagde lengtegroei. Onvolledig ontwikkelde voortplantingsorganen en achterblijven van normale secundaire geslachtskenmerken. Mozaïek komt voor: 46,XX/45,X 47,XXX/45,X 47,XXX/46,XX/45,X

5.3 Soorten mutaties volgens de effecten op de proteïne 5.3.1 Verliesmutaties Mutaties in coderend DNA  proteïnedefect Gevolg: ziekten of afwijkingen Voorbeelden: muco, Huntington, sikkelcelanemie, … 5.3.2 Stille mutaties Mutaties in coderend DNA zonder effect op AZ-sequentie (de meeste AZ hebben meer dan één codon). 5.3.3 Winstmutaties Mutaties in coderend DNA waarbij een beter functionerend gen ontstaat.

einde