Een goede start Laat de darmen floreren Deel II Hoe microbiota te beïnvloeden in gezonde en kwetsbare situatie

Inhoud Introductie Probiotica Prebiotica Negatieve beïnvloeding: antibiotica Fecestransplantatie Adviezen in de praktijk

‘Manipulatie van de intestinale microbiota: zinvol of fabel?’

Prebiotica (3 dia’s) Steeds duidelijker dat ab dramatische, blijvende effecten heeft op microbioom en dus op gezondheid later in leven

Manipulatie microbiota 4e eeuw voor Christus: Chinees geneeskundig handboek: “gele soep van babyontlasting” voor voedselvergiftiging en buikkrampen 19e eeuw: bedoeïenen in Midden Oosten: kamelen ontlasting voor reizigersdiarree Oorsmeertransplantatie bij otitis media Dierstudies met steriele darm Voedingstherapie-ileostoma bij ziekte van Crohn kinderen 1. Ge Hong (Dongjin Dynasty) (2000) Zhou Hou Bei Ji Fang. Tianjijn Science & Technology Press: Tianjin 2. Li S (Ming Dynasty) (2011) Ben Cao Gang Mu. Huaxia Press: Beijing Geen fabel, wordt al heel veel toegepast en met effect! Meeste kennis opgedaan met dieren: bij steriele dieren ziekte te introduceren (NEC, IBD, obesitas) door microbioomtransplantatie

Enkele termen Microbiota: letterlijk ‘microscopisch klein leven’, micro- organismen in de darmen, zoals bacteriën, schimmels, gisten, parasieten en wormen. Probiotica: levende micro-organismen die, indien in vol- doende hoeveelheden toegediend, een positief gezond- heidseffect hebben op de gastheer

Enkele termen Prebiotica: niet verteerbare voedingsbestanddelen die de groei en/of activiteit van bepaalde darmbacteriën bevorderen en daardoor een gunstige invloed hebben op de gezondheid. Antibiotica:

Probiotica Wat zijn probiotica Waarop is idee gebaseerd Bij welke (pediatrische) aandoeningen is probiotica effectief Veiligheid Praktische handvaten Toekomstperspectief

Enterale voedingstherapie bij kinderen met de ziekte van Crohn Een van bekndste toepassingen in de praktijk; inductie-tolerantie behandeling ziekte van Crohn 1 2 3 4 5 6 weken Inductie-remissie behandeling

Wat zijn Probiotica? FAO/WHO Definitie "Levende micro-organismen, die wanneer in voldoende hoeveelheden toegediend, een gunstig effect hebben op de gastheer." Als supplement of in levensmiddel verwerkt The joint committee of FAO and WHO have provided a definition of probiotics which is now widely accepted. They define probiotics as live microorganisms ……..on the host” These Probiotics organisms could be found in foods and beverages or delivered through a supplement. The Joint Food and Agriculture Organization/World Health Organization Working Group

Verschillende stammen gebruikt als probiotica Lactobacillus Bifidobacterium S. thermophilus Saccharomyces Propionibacterium Bacillus Enterococcus E. coli This is a list of the different groups of microorganisms which have been identified as having probiotic properties. The most widely studied and commonly used probiotics are the Lactobacilli and Bifidobacteria. Lactobacillus: Gram positive facultative anaerobe. In humans they are present in the vagina and the gastrointestinal tract, where they are symbiotic Bifidobacteria are Gram-positive procaryotes that naturally inhabit the gastrointestinal tract of humans and other warm-blooded animals. In breast-fed newborn infants, bifidobacteria constitute 95% of total gut bacterial population. As we mature, the population of Bifidobacterium decreases to about 3-6% and declines further with advanced age

Probiotics: hoe werkt het? Hechting aan en de daaropvolgende stimulatie van de darm Up-regulatie van het mucin gene Vermeeren uitscheiden IgA Handhaven van normale macrofaag functie Competitie voor essentiële voedingsstoffen Productie van antimicorbiele factoren Voorzien in een gunstige omgeving voor de groei van andere goede bacteriën. Productie van korte keten vetzuren met anti inflammatoir eigenschappen. Orale toediening van lactobacillen kan tot modulatie van cytokinen leiden en zo ziekten veroorzaken. Lactobacillen kunnen cytokine expressie veranderen in het maagdarmkanaal en mogelijk ook op andere plaatsen in het lichaam. Door inductie (ononderbroken pijlen) en/of reductie (onderbroken pijlen) van expressie van een of meer cytokinen kunnen positieve effecten op infectie en ziekte worden bereikt. Versterking van orale tolerantie tegen gevoerde oplosbare (auto)antigenen, zelfs in de periferie, kan auto-imuunziekten beperken. Het stimuleren van de IgA productie en het activeren van macrofagen kan bescherming bieden tegen ziekteverwekkers in de darm. De cytotoxische activiteit van macrofagen kan tumorgroei remmen. Verlaging van IgE niveau’s heeft een positief effect op bijvoorbeeld voedselallergieën (Maassen, 2000).

Probiotics: enkele tips bij voorschrijven Lactobacillus GG best studied to date Combination products not well studied, but may work as well 10 billion organisms/d Keep in fridge Give in cool food/drink 2% risk bloating/gas

Praktische aanbevelingen Niet vergoed door zorgverzekeraar Langdurig doorgeven noodzakelijk (geen blijvende manipulatie) Als niet effectief < weken, overweeg ander preparaat Mengsel met meerdere stammen, hogere concentratie, mogelijk effectiever Veiligheid

Probiotics: bij welke ziekten? Infectious diarrhea Antibiotic-associated diarrhea IBD, IBS, and pouchitis Necrotizing Enterocolitis Bacterial vaginosis Recurrent UTI’s Atopic diseases Immune system enhancement H pylori infections Dental caries Radiation induced diarrhea Cardiovascular risk reduction Constipation Rheumatoid arthritis

Probiotica bij Gastrointestinale Aandoeningen Diarree Antibiotica-geassocieerde C. difficile H. pylori Eradicatie Although information about the microbial composition of the intestinal ecosystem in health and disease remains incomplete, the intestine contains extensive microbiota—100,000 billion bacteria, located mainly in the colon and comprising hundreds of species of bacteria Probiotic research suggests a range of clinical applications for various probiotics in GI disorders Although the use of probiotics in diarrheal disease has been most extensively studied to date, a growing number of studies have explored the use of probiotics for use in IBD, with particularly promising data in pouchitis; constipation; lactose intolerance; and for use as adjuntive therapy in H. pylori eradication Reference: World Gastroenterology Organisation. Probiotics and prebiotics. May 2008. Lactose Intolerantie IBD Ulcerative colitis Crohn’s disease Pouchitis obstipatie

En zelfs voor hele andere toepassingen…

Huilbaby en probiotica Lactobacillus reuteri DSM 17938 did not benefit a community sample of breastfed infants and formula fed infants with colic. These findings differ from previous smaller trials of selected populations and do not support a general recommendation for the use of probiotics to treat colic in infants. BMJ 2014

Lactobacillus GG (LGG): opbouw tolerantie bij KME allergie 80 zuigelingen met vermoede koemelkallergie. Gerandomiseerd naar een groep die EHCF + LGG of controle kreeg. Na remissie van verschijnselen koemelkallergie bevestigd met orale provocatie bij 55 patiënten (onderzoekspopulatie). Nieuwe provocatie bij 6 en 12 maanden. Op beide tijdpunten hadden in de LGG-groep significant meer zuigelingen tolerantie opgebouwd dan in de controlegroep. In een centraal gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek lieten Berni-Canani en collega's (2012) zien dat LGG gepaard kan gaan met een versnelde opbouw van orale tolerantie bij zuigelingen met koemelkallergie.1 Tachtig zuigelingen met koemelkallergie (1–12 maanden oud) werden gerandomiseerd naar voeding met Nutramigen® met LGG of een controleflesvoeding (Nutramigen®).1 Na een volledige en stabiele remissie van koemelkallergie (3-4 weken) werd een dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie uitgevoerd. Alleen de 55 kinderen met een positieve provocatietest bleven opgenomen in het onderzoek.1 Zuigelingen werden getest op de opbouw van tolerantie na 6 en 12 maanden dieetinterventie.1 Na 6 maanden had in de controlegroep slechts 21% (6/28) tolerantie voor koemelk opgebouwd tegenover 59% in de groep met Nutramigen® + LGG (16/27).1 Zuigelingen met persisterende koemelkallergie gingen verder met de dieetinterventie gevolgd door een nieuwe provocatie bij 12 maanden.1 Bij 12 maanden hadden 9 van de 22 overgebleven zuigelingen in de controlegroep tolerantie voor koemelk opgebouwd (wat het totaal bracht op 54% van de oorspronkelijk groep). In de groep met Nutramigen® + LGG daarentegen hadden 6 van de overgebleven 11 zuigelingen tolerantie voor koemelk opgebouwd (wat het totaal bracht op 81% van de oorspronkelijk groep).1 Referenties: 1. Berni-Canani R., Nocerino R, Terrin G et al. Effect of Lactobacillus GG on tolerance acquisition in infants with cow's milk allergy: A randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2012;129:580-2. Berni-Canani R. et al. J Allergy Clin Immunol 2012.

Immuunsysteem en tolerantie-inductie Voedsel-antigenen Naïeve CD4+ T-cel Het zou mooi zijn als we het immuunsysteem kunnen sturen in de richting van respons geïnduceerd door Treg, wat leidt tot de ontwikkeling van de tolerantie voor het voedselallergeen? Dendritische cel

Acute gastro-enteritis en probiotica ESPGHAN Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014 The use of the following probiotics may be considered in the management of children with AGE in addition to rehydration therapy: Lactobacillus rhamnosus GG and Saccharomyces boulardii

Probiotica in behandeling van kinderen met acute gastro-enteritis Probiotica verkorten de duur van infectieuze diarree. Dit effect wordt vooral gezien bij de Lactobacillus GG bij jonge, verwezen, westerse kinderen met een matig ernstige virale gastro-enteritis. Er moeten 5 kinderen behandeld worden om bij 1 kind diarree > 7 dagen te voorkomen Probiotica voorkomen geen infectieuze gastro-enteritis bij gezonde kinderen of gezonde volwassenen.

Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane review 2011 Despite heterogeneity in probiotic strain, dose, and duration, as well as in study quality, the overall evidence suggests a protective effect of probiotics in preventing AAD Number needed to treat: 7 The benefit for high dose probiotics (Lactobacillus rhamnosus or Saccharomyces boulardii) needs to be confirmed by a large well-designed randomized trial.

Probiotica: de toekomst Toekomstige studies noodzakelijk om optimale dosering en samenstelling te bepalen Welke stammen ontbreken bij ziekte? Noodzakelijk voor gerichte manipulatie (personalized medicine)

Prebiotica Onverteerbare koolhydraten en voedingsvezels. stimulerende activiteit van één of meerdere soorten bacteriën in de dikke darm, en daardoor de gezondheid van de gastheer bevorderen Meeste prebiotica stimulerend effect op de hoeveelheid bifidobacteriën. Ze zitten in groente, fruit, brood, graanproducten en peulvruchten. De meest bekende prebiotica zijn: - Pectines uit groenten en fruit Glucanen uit graanproducten Galacto in moedermelk

Zit in heel veel voeding, mn ook artisjok!

Prebiotica indicatie Effectief bij voorkomen eczeem en allergie bij risicogroepen (wisselende uitkomsten) Immunomodelerend effect bij atopie, infectie en inflammatie Prebiotica reduceert huilepisoden bij kinderen met koliekpijnen/darmkrampjes Osborn et al. Prebiotics in infants for prevention of allergy. Cochrane Database Syst. 2013 Savino et al. Reduction of crying episodes owing to infantile colic. Eur J Clin Nutr 2006 Arslanoglu. Early suppl of prebiotic oligosaccarides protects formula-fed infants against infections during the first 6 months of life. J Nutr 2007

Prebiotica Ieder onderzocht prebioticum uniek, maakt interpretatie en klinische toepassing data complex welk middel, optimale dosis, duur, indicatie?? Bij hoge inname bestaat de kans op diarree en winderigheid. Verder geen ongewenste effecten bekend Szajewska H. Understanding the role of probiotics and prebiotics in preventing allergic disease: evidence and methodological issues. Immunotherapy. 2013

Te manipuleren: en nu? Beloop microbioom in individele patient op de ic, met invloed van antibiotica. illustreert enorme variatie in microbioom, zelfs op korte termijn (dagen) Iedere lijn stelt een verschillende bacteriesoort voor, kleur (rood geel,blauw) geeft info over tot welke hoofdgroep (phyum) de bacterie behoort. P[ Y-as de concentratie van die bacterie door de tijd Op X-as de dagen en helemaal onderaan de antibioticagiften Je ziet dat er een grote shift is van individuele species door de tijd, gerelateerd aan giften aan antibiotica. Sommie bacterien verdwijnen (dalende lijn door tijd, terwijl dit ruimte geeft voor andere baterien om op te komen (stijgende lijn) Dit plaatje (van Budding, microbioog Vumc, ongepubliceerd) illustreert complexiteit microbioom (maar ook de enorme effecten van onze interventies)

alistipes finegoldii bacteriodes vulgaris alistipes putredinis De manier waarop tegenwoordig naar rol microbioom in ziekte wordt gekeken, is er verschil tuusen beid egroepe in samenstelling. Boven microbioom van 60 kinderen met obstipatie, onder van 60 controles. Iedere piek is een bacteriesoort. Je ziet hier dat er geen verschillen bestaan tussen beide groepen. Dat verklaart waarom meeste studies laat zien dat probiotica niet effectief is bij kinderen met obstipatie

Antibiotica bij de mens Dramatische effecten op gezondheid Associatie met IBD, obesitas 4 ab kuren 20% grotere kans obesitas 8.4% kinderen in VS obees… Advies: smalspectrum ab, beperken gebruik! Charles Bailey volgden tussen 2001 en 2013 65.000 kinderen van bij hun geboorte tot hun vijfde verjaardag. Ze vonden een verband tussen het slikken van antibiotica voor de leeftijd van twee jaar en het ontwikkelen van obesitas voor de leeftijd van vijf.

Antibiotica Effecten houden weken, maanden (jaren?) aan. Gevolgen nog onbekend Bifidobacteria en Lactobacillus species verdrongen door Proteobacteria Ab aan moeder voor/tijdens zwangerschap en borstvoeding: tijdelijke shifts, bij introductie bijvoeding geen verschil meer

Faecestranplantatie geschiedenis 4th Century: Oral human fecal suspension (“yellow soup”) for severe diarrheal illnesses 17th Century: Veterinary medicine Fecal transfer for horses with diarrhea 1958: FMT enema Eismann, et al. 4 patients with pseudomembranous colitis “Dramatic” response within 48 hours

Fecestranplantatie in recidiverende Clostridiuminfecties: fecesTx vs Oral Vanco Dramatisch effectief gebleken! Van Nood N et. al. NEJM 2013

FMT in Recurrent CDI: 1st RCT of FMT vs Oral Vanco *** Trial stopped early as deemed unethical to continue Van Nood N et. al. NEJM 2013

Protocol voor faecestranplantatie Faeces transplantatie Donor faeces suspensie met niet biostatische zoutoplossing Gefilterd door een gaas in een buis Maak gebruik van een stent (niveau 2 biohazard) 60 cc catheter tip syringe verbonden aan een “afzuigbuis”. Volume van ca. 300 mL indruppelen in het ilem en/of colon Patient houdt de faeces 4-6 uur in het lichaam. Er bestaat zelfs een mooi protocol voor fecestransplantatie Brandt LJ ACG Meeting Oct. 2012

Potentieel gevaar: ook bacterien overgebracht die potentieel schadelijk zijn (of obesitas veroorzaken!)

Toekomst fecestransplantatie “Universele” donor Bewerkt en bevroren tot gebruik rePOOPulate Kunstmatige faeces. Sytehtisch alternatief Indicatie Ernstige, gecompliceerde CDI  1st occurrence Andere GI: IBD, IBS, constipatie Non-GI: DM, obesity, Parkinson, MS, ITP, Autism? Route of administratie LGI transplant beter danUGI ? Veiligheid? Op dit moment veel toepassingen onderzocht, nog geen duidelijke indicatie voor andere ziektebeelden dan clostridiuminfecties. Ook nog onduidelijk wie de beste donor is en wat het betekent voor de (langetermijn) veiligheid?

Beïnvloeden microbioom en adviezen in de praktijk Dit is discussie onder leiding van de avondvoorzitter met de deelnemers. De arts beantwoordt de vragen die naar voren komen. In de discussie komt naar voren Bij welke kinderen zou je wat willen om het microbioom te beïnvloeden (casuïstiek) Hoe zou je dat willen doen (wat is vastgelegd in richtlijnen, waar is onderzoek naar?)

Beïnvloeden microbioom en adviezen in de praktijk Deze sheet volgt als de discussie is afgesloten Beïnvloeden microbioom met probiotica heeft zin bij: gastroenteritis allergie Prebiotica veelbelovend, maar complex te onderzoeken.