Medicatie bij M. Parkinson Onderwijs: AIOS klinische geriatrie, 9-9-2015 Spreker: dr. H.L. Koek, klinisch geriater, UMC Utrecht Onderwerpen: Inleiding: epidemiologie, pathofysiologie, diagnostiek Medicamenteuze behandeling van motorische symptomen Niet-motorische symptomen Leerdoelen: kennis vermeerderen over bovenstaande onderwerpen nieuwe kennis integreren in dagelijkse praktijk (werkgroep!)

Inleiding Vraag: Wie kan iets vertellen over de ontdekking van M. Parkinson?

1755 Inleiding 1755 James Parkinson 1817 publicatie monografie 1960 ontdekking dopamine 1967 ontwikkeling levodopa James Parkinson De Engelse arts James Parkinson was de ontdekker van de ziekte van Parkinson (de ziekte is naar hem vernoemd). James Parkinson leefde van 1755 tot 1824. Hij publiceerde in 1817 zijn monografie waarin de meest opvallende verschijnselen van deze toen nog onbekende ziekte werden omschreven. De verloop van de ziekte was niet goed te omschrijven, wel was bekend dat het een langzaam voortschrijdende ziekte is en er bijna geen waarneembaar begin is. Wat James Parkinson nog meer beschreef is dat voordat de ziekte zich daadwerkelijk gaat uiten, er een gevoel is van zwakte en neiging tot beven van één of beide handen. Binnen een jaar zouden de klachten over andere lichaamsdelen toe nemen. Martin Charcot James Parkinson gaf een duidelijke beschrijving van de ziekte van Parkinson in zijn monografie, waardoor de ziekte naar hem vernoemd is. Toch is hij niet de echte ontdekker van Parkinson, dit was Martin Charcot. Hij onderzocht het zenuwstelsel systematisch en probeerde hierin een afwijking te vinden als mogelijke oorzaak voor de ziekte van Parkinson. Martin Charcot onderscheidde twee soorten van Parkinson: het plotseling optreden van de ziekte en het langzaam ontstaan van de ziekte. Het langzame ontstaan van Parkinson komt vrijwel het meeste voor. Emoties waren volgens Charcot een grote invloed op de verschijnselen van de ziekte. Verder waren er nog geen duidelijke afwijkingen te vinden. Lewy In de loop van de tijd zijn er vele onderzoeken geweest naar de oorzaak van Parkinson. Er kwamen steeds meer ontdekkingen over de mogelijke oorzaken, maar er werd nog niets vastgesteld. In 1923 beschreef Lewy een verandering van kleur in de zwarte kern van de hersenen, wat gelijk als belangrijkste verschijnsel werd genoemd van Parkinson. (hierover valt meer te lezen in het artikel 'Parkinson: de oorzaak en verschijnselen'). Ontwikkelingen Na 1948 gaat het redelijk snel met het ontdekken van allerlei aanwijzingen die met Parkinson te maken kunnen hebben. Er worden in 1948 operaties uitgevoerd bij mensen met mogelijk Parkinson. In 1960 wordt ontdekt dat de Parkinsonpatiënt minder dopamine produceert dan moet en vanaf 1967 wordt het medicijn levodopa ontwikkelt. Vanaf de jaren 80 worden er allerlei operaties uitgevoerd en wordt er gewerkt met celweefsel. Er zijn tot op heden nog steeds ontwikkelingen op het gebied van de ziekte van Parkinson. Deze ontwikkelingen zijn het meest bedoeld voor het minderen van verschijnselen die de ziekte van Parkinson met zich meebrengt. Het gaat dan met name om operaties en medicijnen.

Inleiding Vraag: Welke beroemdheden werden getroffen door M. Parkinson?

Inleiding Prins Claus, Michael J Fox, Muhammad Ali, Yasser Arafat, Paus Johannes Paulus II, Johnny Cash

Epidemiologie Vraag: Hoe vaak komt M. Parkinson voor?

Epidemiologie Prevalentie: 61.000 1% 55-plussers Incidentie: 8.000 per jaar Parkinsonvereniging: De ziekte van Parkinson begint meestal op latere leeftijd tussen het 50e en 60e jaar. Bij deze leeftijdsgroep komt de ziekte voor bij ongeveer één op de 50 inwoners. Circa 10 % van de patiënten is echter jonger dan veertig jaar. Hersenstichting: De ziekte van Parkinson is een relatief veel voorkomende hersenaandoening, die vooral ouderen treft. De ziekte treft ongeveer 1% van de 55-plussers.

Pathofysiologie Vraag: Wat is het effect van dopamine?

Pathofysiologie Dopamine: Werking: gemotiveerd zijn, leervermogen, zin in seks, bewegingscontrole, knopen kunnen doorhakken, gevoel van welzijn, beloning Teveel: hallucinaties, ontremming, bewegingsonrust (dyskinesieen) • Anticholinerg: Cognitie , Urineretentie, Obstipatie, Wazige visus, Droge mond, • Dopaminerg: EPS, initiatief  • Histaminerg: Sedatie, • Serotonerg: Thermoregulatie, Stolling, Gastro-intestinaal • -Adrenerg: Orthostase, Vallen Haldol: antipsychotische en geringe sederende werking. Blokkeert zowel dopaminerge (D2) als α1-adrenerge receptoren en vermoedelijk ook de dopaminereceptoren in de chemoreceptor trigger-zone. Heeft een sterke centraal antidopaminerge en een zwakke centraal anticholinerge werking. Risperdal: Atypisch antipsychoticum met sterke antiserotoninerge (5-HT2) en antidopaminerge (-D2) activiteit en met matige α1-blokkerende eigenschappen. Risperidon heeft een gering α2-blokkerend en antihistaminerg (-H1) vermogen. Het heeft geen affiniteit tot de cholinerge receptor. Zyprexa: blokkerende werking op receptoren voor serotonine (o.a. 5-HT2A/2C en 5-HT3), dopamine (D1t/m5), muscarine (m1t/m5), adrenerge (α1) en histamine (H1). Seroquel: histamine H1> α1 (adrenerge) > serotonine 5-HT2-dopamine D2 > α2(adrenerge) > serotonine 5-HT1A > dopamine D1. Quetiapine heeft minder affiniteit tot de ratio 5-HT2/D2-receptoren dan clozapine en olanzapine maar meer dan haloperidol. Clozapine: antipsychotische en snel intredende sedatieve werking en nauwelijks extrapiramidale bijwerkingen. Het heeft sterk noradrenolytische, parasympathicolytische en antihistaminerge eigenschappen en verlaagt de waakzaamheid; het heeft een zwakke antidopaminerge werking. Half maximal inhibitory concentration (IC50) represents the concentration of a drug that is required for 50% inhibition in vitro Conclusie: Haloperiidol: sterke binding dopamine receptor Risperidon: sterke binding serotonine receptor Olanzapine: sterke binding alles Quetiapine : zwakke binding dopamine receptor Clozapine: zwakke binding dopamine receptor, matig binding muscarine receptor

Pathofysiologie Vraag: Welke dopaminerge circuits zijn er in de hersenen en wat reguleren deze circuits?

Pathofysiologie a: nigrostriataal substantia nigra-striatum-frontale cx b: mesolimbisch tegmentum-striatum-frontale cx c: mesocorticaal tegmentum-frontale cx d: tuberoinfundibulair hypothalamus-infundibulum Wikipedia: Er zijn in de hersenen acht dopaminerge circuits gevonden. De belangrijkste zijn achtereenvolgens: -Het nigrostriatale circuit. Dit circuit is vooral betrokken bij de regulatie van motoriek. Het loopt van de substantia nigra en het dorsale deel van het striatum naar de frontale hersengebieden. -Het mesolimbisch circuit. Dit circuit heeft vooral een functie bij de regulatie van emotioneel gedrag, in het bijzonder gedrag dat bepaald wordt door beloning en straf. Het ontspringt in kerngroepen van het tegmentum en projecteert via het ventrale deel van het striatum (de zogeheten nucleus accumbens) naar structuren in de frontale hersen die deel uitmaken van het limbisch systeem (zoals de cortex cingularis anterior). -Het mesocorticaal circuit. Ook dit circuit heeft zijn oorsprong in het tegmentum, en projecteert naar de cortex orbitofrontalis en de cortex cingularis anterior in de frontale hersenen. -De orbitofrontale schors is eveneens onderdeel van het limbisch systeem, en speelt een rol bij motivatie en emotionele reacties. The tuberoinfundibular pathway refers to a population of dopamine neurons in the arcuate nucleus of the mediobasal hypothalamus (the 'tuberal region') that project to the median eminence (the 'infundibular region'). It is one of the four major dopamine pathways in the brain. Dopamine released at this site regulates the secretion of prolactin from the anterior pituitary gland. Some antipsychotic drugs block dopamine in the tuberoinfundibular pathway, which can cause an increase in blood prolactin levels (hyperprolactinemia). This can cause abnormal lactation (even in men), disruptions to the menstrual cycle in women, visual problems, headache and sexual dysfunction. De fysiologische effecten van dopamine zijn afhankelijk van binding aan een van vijf verschillende subtypen van dopaminereceptoren, waarvan de D1- en D2-receptoren de meest bekende zijn.[1] Deze hebben verschillende locaties in de hersenen. D1-receptoren worden bijvoorbeeld in het striatum en neocortex aangetroffen en D2-receptoren vooral in het striatum en limbisch systeem.

Pathofysiologie Nigrostriatale systeem Regulatie motoriek Extrapyramidale bewegingsstoornissen Mesolimbisch systeem Regulatie emoties Positieve symptomen (hallucinaties, wanen) Negatieve symptomen (minder motivatie, apathie, anhedonie, minder reward) Mesocorticale systeem Regulatie cognitie en gedrag Cognitieve en emotionele achteruitgang • Anticholinerg: Cognitie , Urineretentie, Obstipatie, Wazige visus, Droge mond, • Dopaminerg: EPS, initiatief  • Histaminerg: Sedatie, • Serotonerg: Thermoregulatie, Stolling, Gastro-intestinaal • -Adrenerg: Orthostase, Vallen Haldol: antipsychotische en geringe sederende werking. Blokkeert zowel dopaminerge (D2) als α1-adrenerge receptoren en vermoedelijk ook de dopaminereceptoren in de chemoreceptor trigger-zone. Heeft een sterke centraal antidopaminerge en een zwakke centraal anticholinerge werking. Risperdal: Atypisch antipsychoticum met sterke antiserotoninerge (5-HT2) en antidopaminerge (-D2) activiteit en met matige α1-blokkerende eigenschappen. Risperidon heeft een gering α2-blokkerend en antihistaminerg (-H1) vermogen. Het heeft geen affiniteit tot de cholinerge receptor. Zyprexa: blokkerende werking op receptoren voor serotonine (o.a. 5-HT2A/2C en 5-HT3), dopamine (D1t/m5), muscarine (m1t/m5), adrenerge (α1) en histamine (H1). Seroquel: histamine H1> α1 (adrenerge) > serotonine 5-HT2-dopamine D2 > α2(adrenerge) > serotonine 5-HT1A > dopamine D1. Quetiapine heeft minder affiniteit tot de ratio 5-HT2/D2-receptoren dan clozapine en olanzapine maar meer dan haloperidol. Clozapine: antipsychotische en snel intredende sedatieve werking en nauwelijks extrapiramidale bijwerkingen. Het heeft sterk noradrenolytische, parasympathicolytische en antihistaminerge eigenschappen en verlaagt de waakzaamheid; het heeft een zwakke antidopaminerge werking. Half maximal inhibitory concentration (IC50) represents the concentration of a drug that is required for 50% inhibition in vitro Conclusie: Haloperiidol: sterke binding dopamine receptor Risperidon: sterke binding serotonine receptor Olanzapine: sterke binding alles Quetiapine : zwakke binding dopamine receptor Clozapine: zwakke binding dopamine receptor, matig binding muscarine receptor

Diagnose Vraag: Welke criteria worden wereldwijd het meest gebruikt voor de diagnose M. Parkinson?

Diagnose UKPDS Brain Bank Criteria Stap 1: Diagnosticeren van M. Parkinson Stap 2: Exclusiecriteria Stap 3: Ondersteunende criteria

Diagnose UKPDS Brain Bank Criteria

Diagnose UKPDS Brain Bank Criteria Spreekuurthuis.nl: Postencefalitisch parkinsonsyndroom Encefalitis, ontsteking van de hersenen (niet te verwarren met meningitis, een ontsteking van de hersenvliezen) kwam vroeger vaker voor dan nu. In de jaren 1917-1926 raasde er een enorme epidemie over de wereld, die een groot aantal slachtoffers heeft gemaakt. Veel mensen hielden er een parkinsonsyndroom aan over. Meestal openbaarden zich jaren na de epidemie pas de eerste verschijnselen. De verschijnselen zijn hierbij ongeveer hetzelfde als bij de ziekte van Parkinson. Alleen openbaren de verschijnselen zich wat eerder (tussen het 40e en 50e jaar) en komen ze vaak slechts aan één lichaamshelft voor. Ook het optreden van verkrampingen van de oogspieren (oculogyre crisis) is kenmerkend voor dit type parkinsonsyndroom.

Diagnose UKPDS Brain Bank Criteria Gewijzigde Hoehn en Yahr-schaal (sectie 5 van UPDRS) Gradatie 0 Geen tekenen van een aandoening. Gradatie 1 Unilaterale aandoening. Gradatie 1,5 Unilaterale en axiale betrokkenheid. Gradatie 2 Bilaterale aandoening, zonder verstoorde balans. Gradatie 2,5 Lichte bilaterale aandoening, met herstel na stabiliteitstest. Gradatie 3 Lichte tot matige bilaterale aandoening; enige houdingsinstabiliteit; fysiek onafhankelijk. Gradatie 4 Ernstige handicap; staan en lopen nog steeds mogelijk zonder hulp. Gradatie 5 Rolstoelgebonden of bedlegerig tenzij bijgestaan.

Diagnose Vraag: Is een MRI hersenen een standaard onderdeel van het diagnostisch proces bij patienten met een verdenking op M. Parkinson?

Diagnose

Medicamenteuze behandeling Vraag: Welk arsenaal aan pillen is beschikbaar voor medicamenteuze behandeling van M. Parkinson, hoe werken ze en zijn ze geschikt voor ouderen?

Medicamenteuze behandeling Levodopa-carbidopa of levodopa-benserazide: Dopamine-precursor (BBB+) met decarboxylaseremmer (BBB-) Sinemet of Madopar Geschikt voor ouderen, 1e keus

Medicamenteuze behandeling Dopamine-agonisten: Stimulatie dopamine-receptoren in striatum pramipexol (Sifrol), ropinirol (Requip), rotigotine (Neupro), apomorfine (APO-go) Geschikt voor ouderen, echter cave bijwerkingen (misselijkheid, duizeligheid, somnolentie, hallucinaties)

Medicamenteuze behandeling

Medicamenteuze behandeling MAO-B-remmers: Selectieve remming van mono-amine-oxidase-B waardoor de afbraak van dopamine in de hersenen wordt geremd selegiline (Eldepryl), rasagiline (Azilect) Niet geschikt voor ouderen, gecontra-indiceerd bij hallucinaties en cognitieve stoornissen, tevens risico op slapeloosheid (selegiline heeft amfetamine-effect)

Medicamenteuze behandeling Amantadine: Antiviraal met tevens anti-parkinsonwerking, exacte werkingsmechanisme onbekend Symmetrel Niet geschikt voor ouderen, zeker bij cognitieve stoornissen vanwege sterk verhoogd risico op hallucinaties

Medicamenteuze behandeling Betablokkers:

Medicamenteuze behandeling Anticholinergica:

Medicamenteuze behandeling COMT-remmers: Reversibele en hoofdzakelijk perifeer werkende catechol-O-methyltransferase-(COMT-)remmer; remt de omzetting van levodopa entecapon (Comtan), tolcapon (Tasmar) Geschikt voor ouderen; adjuvante therapie; cave hepatotoxiciteit bij tolcapon

Niet-motorische symptomen Vraag: Welke niet-motorische symptomen kunnen bij M. Parkinson optreden?

Niet-motorische symptomen Slaapstoornissen Vallen Autonome dysfunctie Orthostatische hypotensie Overmatig transpireren Gastro-intestinale dysfunctie Gewichtsverlies Dysfagie Constipatie Blaasproblemen Seksuele dysfunctie Speekselverlies Pijn Psychiatrische symptomen Stemmingsstoornissen Hallucinaties Cognitieve stoornissen

Take home messages M. Parkinson is klinische diagnose UKPDS criteria wereldwijd meest gebruikt (werkgroep!) Uitgebreid scala aan medicamenteuze behandelingsmogelijkheden (werkgroep!) Bij ouderen keuze baseren op bijwerkingenprofiel (werkgroep!) M. Parkinson is ziektebeeld met uitgebreid scala aan motorische en niet-motorische symptomen (werkgroep!)

Vragen?