Nieuwe ontwikkelingen NHL Henriette Berenschot, 08-11-2010

Waarom weer NHL ? Meest voorkomende vorm van hematologische maligniteit Eigenlijk een verzamelnaam voor vele verschillende ziektes Daarom ook ieder jaar wel weer wat nieuws…

Diffuus grootcellig B-NHL Meest voorkomend + 900 - 1000 nieuwe patienten per jaar 1e lijns behandeling: HOVON 84 6-8 x R-CHOP-14 versus 4x R-R-CHOP-14 + 2-4x R-CHOP-14 Wat is de gedachte hierachter…deels de resultate van voorgaande onderzoeken en aansluitend een theoretische vooronderstelling

CHOP  rituximab first-line (GELA-LNH 98.5): 5-year OS 100 80 60 40 20 R-CHOP 58% OS (%) CHOP 45% p<0.007 0 1 2 3 4 5 6 7 Years Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005 23:4117–26

RiCOVER-60: EFS according to treatment 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Proportion a: 6 x CHOP-14 b: 8 x CHOP-14 c: 6 x CHOP-14 + 8 x R d: 8 x CHOP-14 + 8 x R a, b: p = 0.037 a, c: p < 0.001 a, d: p < 0.001 c, d: p = 0.561 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Time (months) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2008:9:105–16

Rituximab serum concentration correlates with response: pivotal single-agent trial 200 100 Responders Non-responders * * * Serum levels (µg/mL) * * n=166 *p=0.05 Pharmacokinetic studies demonstrated that rituximab serum levels correlate with response to therapy. At all time points, rituximab serum levels were higher in responders than in non-responders. For complete responders, rituximab serum concentrations increased with each infusion, and high levels were maintained for several days after the fourth infusion. In contrast, rituximab was rapidly cleared from the serum of patients who did not respond to rituximab, and the absolute serum concentrations were substantially lower than in responders at all time points. At 3 months post-treatment, median serum levels in 62 responders were 25.4µg/ml compared with 5.9µg/ml in 42 non-responders. * 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Infusion weeks 1 week 1 month 3 months (1–4) post Tx post Tx post Tx Berinstein N, et al. Ann Oncol 1998;9:995–1001

Diffuus grootcellig B-NHL Recidief ,is er dan nog hoop ? Nu DHAP-VIM-DHAP + R (of 3x DHAP-R) met autologe transplantatie

HOVON 98 Geen verandering van het chemotherapie-schema maar wel vergelijk tussen Rituximab en nieuw anti-CD20 monoclonaal antilichaam Ofatumumab Bijwerkingen-profiel hetzelfde maar doordat het op een andere plaats bindt aan CD-20 lijkt het potenter en minder snel tot resistentie te leiden.

Folliculair NHL 2e in de rij van de verschillende vormen van NHL (20-25%) + 600 nieuwe patienten per jaar

FL: OS according to FLIPI 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Good Intermediate Poor Probability of survival p<0.0001 0 12 24 36 48 60 72 84 Months Solal-Celigny P, et al. Blood 2004;104:1258–65

Wanneer wel behandelen ? Klachten mechanisch, cosmetisch of psychisch Beenmergverdringing Verdubbelingstijd van 3 maanden

Behandeling folliculair NHL Rituximab in combinatie met chemotherapie - CVP - chloorambucil (leukeran) - CHOP - Fludarabine

CVP ± rituximab in previously untreated FL: TTP, relapse or death 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Median follow-up: 53 months Event-free probability R-CVP: median 34 months CVP: median 15 months p < 0.0001 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Study month Patients at risk: CVP 159 130 88 65 52 40 31 27 23 15 7 1 0 R-CVP 162 145 133 113 106 85 78 69 58 42 15 3 0 Marcus R et al. J Clin Oncol 2008;26(28):4579-4586

Behandeling bij het recidief Rituximab-onderhoud in aansluiting op de R-chemo Resultaten van de HOVON 39 Hierin 2 vragen uitgezocht: 1) is de toevoeging van R aan chemo zinvol ? 2) is onderhoud met Rituximab zinvol

Prolonged rituximab therapy maintains depleted B-cell levels A = standard treatment B = maintenance 120 100 80 60 40 20 B A Number of cells x 106/L A In this study, all patients received four infusions of rituximab 375mg/m2 as induction. Patients in arm A received no further rituximab while in arm B further rituximab infusions were given at week 12 and months 5, 7 and 9. Circulating B-cells were rapidly depleted on induction treatment with rituximab in both arms levels of T-helper, T-suppressor and NK cells remained approximately stable. When no further rituximab treatment was given, B-cell recovery started 2–3 months after treatment and continued. Rituximab maintenance therapy caused B-cells to remain depleted at further follow-up, B-cell recovery appeared to commence once maintenance therapy was stopped. A A B B B B A Baseline 2–3 5 9 12 Months since start of treatment Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416–23

EORTC 20981 Intergroup phase III trial Overall survival from 2nd randomization R-maintenance 5 yrs 74% observation 5 yrs 65 % Van Oers M et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2008; 112: 836

OS from 2nd randomization: subgroup analysis Hazard ratio: 0.49 Hazard ratio: 0.52 Van Oers M et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2008; 112: 836

Maar het is nog steeds niet genoeg.. De prognose wordt beter als het je lukt om een CR te bereiken dus meer, zwaardere chemo? De kennis over en het belang van omgevingsfactoren rondom de kankercel wordt steeds groter. Onschuldige omstanders hebben veel meer invloed dan we lange tijd geweten hebben, zo blijken er bv t-cellen in de kankercel in te groeien die de cellen kwaadaardiger maken.. Mogelijk dan immuunmodulerende middelen hierop een gunstige werking hebben.

Nieuwe studie bij recidief Combinatie met “nieuwe” middelen voor het NHL Bendamustine: combinatie van een alkylerend middel (zoals adriamycine) en purine-analoog ( zoals fludarabine) dat in fase 3 trials een goede respons laat zien met een geringe toxiciteit. ASH 2010 R-CHOP versus B-R toename van PFS van 20 maand (35 versus 55 maand). Belangrijkste bijwerkingen: allergische huidreacties (40%), beenmergsuppressie mn neutropenie (10%),neuropathie (18%) en stomatitis (16%) Lenalidomide: iMID dat naast angiogeneseremmend ook de ingroei van t-cellen lijkt te voorkomen en in fase 1 trials als monotherapie 30% respons laat zien, samen met R zelfs 75%

Studie-design Arm A: lenalidomide 15 of 20 mg /dag gedurende 21 dagen Rituximab 375mg/m2 Herhalen na 29 dagen Arm B: lenalidomide 15-20 mg/dag gedurende 21 dagen rituximab 375 mg/m2 bendamustine 90 mg/m2 dag 1 en 2 Herhalen na 29 dagen