Erkenning AIDS-referentiecentrum AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV, West-Vlaanderen

Diagnostiek en therapie van HIV anno 2014 Internist-infectioloog – Jens Van Praet

Overzicht Epidemiologie Diagnostiek HIV Pathofysiologie HIV Behandeling HIV Behandeling co-morbiditeit en vaccinatie

Epidemiologie: België 2013 De hiv epidemie treft hoofdzakelijk twee populaties: mannen die seks hebben met mannen (MSM), voornamelijk Europese origine heteroseksuelen, voornamelijk uit Sub-Saharaans Afrika. 1115 nieuwe hiv infecties: 3,1 nieuwe diagnoses per dag 43%: laattijdig diagnose (CD4 <350/µl) Laattijdig: stijgende lijn Bron: rapport HIV-AIDS, WIV 2013

Epidemiologie: België 2013 Daling met 9 % in vergelijking met 2012 Daling van infecties opgelopen via heteroseksuele betrekkingen Stijging van nieuwe hiv diagnoses bij MSM 32 sterfgevallen ten gevolge van aids Medische opvolging van 13 941 hiv patiënten medisch (+4,5 %), waarvan 70% mannen In de afgelopen vijftien jaar wordt een aanzienlijke en gestage vooruitgang waargenomen: het aantal hiv infecties dat in 2013 bij MSM werd gediagnosticeerd, ligt vier maal hoger dan in 1999. Bron: rapport HIV-AIDS, WIV 2013 MSM: mannen die seks hebben met mannen

Evolutie medische opvolging Bron: rapport HIV-AIDS, WIV 2013

Epidemiologie: wereldwijd 2013 Eastern Europe & Central Asia 1.1 million [980 000– 1.3 million] North America and Western and Central Europe 2.3 million [2.0 million – 3.0 million] Middle East & North Africa 230 000 [160 000 – 330 000] Caribbean 250 000 [230 000 – 280 000] Asia and the Pacific 4.8 million [4.1 million – 5.5 million] Sub-Saharan Africa 24.7 million [23.5 million – 26.1 million] Latin America 1.6 million [1.4 million – 2.1 million] 1,5 miljoen overleden in 2013 aan HIV 2,1 miljoen nieuwe infecties Total: 35.0 million [33.2 million – 37.2 million] Bron: WHO, HIV department 2014

Diagnostiek HIV: screening Risicogroepen: MSM (elke 6 maanden of vaker) Mensen afkomstig uit land met hoge hiv prevalentie (>1%) (jaarlijks of vaker zo doorlopende blootstelling) Sekswerkers (elke 6 maanden of vaker) IV drug gebruikers (jaarlijks of vaker) Negatieve test maar recente blootstelling Prenatale zorg Ziekte geassocieerd met hoge hiv prevalentie: sentinel ziektes ACTIE 37: Een nationale screeningstrategie inzake HIV en andere SOA's ontwikkelen die met de bestaande regelgevingen overeenstemt. Nationaal HIVplan over hiv testen 7 Nationaal HIVplan over hiv testen http://www.health.belgium.be/eportal/Myhealth/OtherTopics/aids/index.htm#.Uqhy2fTuJ8E Bron: HIV plan, FOD volksgezondheid 2014 MSM: mannen die seks hebben met mannen

Diagnostiek HIV: screening Sentinelziektes: SOA Lymfoom Cervixdysplasie of anale dysplasia/kanker Zona (bij persoon < 65j) Hepatitis B or C virus infectie Mononucleosis like syndroom Leukopenie of thrombopenie > 4 weken Dermatitis seborreica/exantheem Onverklaarde candidiasis … • Sexually transmitted infections • Malignant lymphoma • Anal cancer/dysplasia • Cervical dysplasia • Herpes zoster • Hepatitis B or C (acute or chronic) • Mononucleosis-like illness • Unexplained leukocytopenia/ thrombocytopenia lasting >4 weeks • Seborrheic dermatitis/exanthema • Invasive pneumococcal disease • Unexplained fever • Candidaemia • Visceral leishmaniasis • Pregnancy (implications for the unborn child) Bron: HIV in Europe guideline SOA: seksueel overdraagbare aandoening

Diagnostiek HIV: testen HIV Ag/Al 4de generatie test als screening Confirmatie met immunoblot in aids referentie laboratorium Tweede onafhankelijke combotest vereist Serological test 4-8 weeks after suspected contact, repeat after 3 months and for medico-legal reasons after 6 months (prof exposure Registratie overheid nieuwe diagnose (AIDS referentie laboratorium) https://www.wiv-isp.be/epidemio/arl • Ag/Al: antigeen/antilichaam

Nieuwe diagnose HIV Verwijzing naar AIDS-referentiecentrum Partner(s) testen Screening naar andere SOA Diagnostiek naar opportunistische infecties bij immuundeficiëntie Gespecialiseerde bepalingen: HIV virale lading Resistentie bepaling Aantal CD4-cellen SOA: seksueel overdraagbare aandoening

Pathofysiologie: replicatiecyclus Figure 1. Reproductive Cycle of Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) and Sites of Action of the Major Classes of Antiretroviral Medications. Step 1 represents HIV-1 entry into the host cell, which involves the binding of the viral envelope protein, glycoprotein 120 (gp120), to the CD4 molecule, followed by a conformational change in gp120 that allows binding to the chemokine host-cell receptor (e.g., CCR5 or CXCR4). Glycoprotein 41 (gp41), also part of the virus envelope, then mediates HIV-cell fusion to permit viral entry. The fusion inhibitor, enfuvirtide, blocks fusion between the virus (through gp41) and the CD4 molecule, and the CCR5 coreceptor antagonist, maraviroc, blocks viral binding (through gp120) to CCR5. Step 2 is reverse transcription, in which the single-stranded HIV-1 RNA is transcribed into double-stranded DNA by the HIV enzyme (polymerase) called reverse transcriptase. This step is the site of action of nucleoside and nucleotide reverse-transcriptase inhibitors (NRTIs) and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs). Step 3 is the migration of HIV DNA into the nucleus and its integration into the DNA of the host cell, a process catalyzed by the viral enzyme integrase. Integrase strand-transfer inhibitors (INSTIs) target this step. Step 4 is the transcription of the HIV-1 DNA into HIV messenger RNA (mRNA) and HIV genomic RNA. Step 5 is the transport of the HIV-1 RNA out of the nucleus and the translation of HIV-1 mRNA into viral polyproteins. To be functional, the transcribed proteins must be cleaved into smaller component proteins, a process that occurs in step 6 through the action of the HIV-1 enzyme protease. This is the site of action of protease inhibitors. Step 7 is the assembly of viral genomic RNA and viral enzymes (reverse transcriptase, integrase, and protease) into viral particles. Step 8 is the budding and maturation of new viral particles, which then go on to infect other host cells. Gandhi M, Gandhi RT. N Engl J Med 2014; 371:248-259.

Pathofysiologie: rol CD4-cel Antigeen presenterende cel Defect in cellulaire immuniteit: Viraal: CMV, EBV, HSV, VZV Mycobacteriën: TBC en MAC Fungi: candida, pneumocystis en cryptococcus Parasiet: toxoplasma Verwerkt antigeen Progressive infections with ordinarily "benign" viruses, opportunistic intracellular pathogens, or fungi suggest defective cell-mediated immunity, particularly defects of T cells. Typical microorganisms include cytomegalovirus, Epstein-Barr virus or other herpes viruses, mycobacteria, and fungi (Candida, Cryptococcus, and Pneumocystis Adaptieve immuunrespons T-helper lymfocyt CMV: cytomegalie virus, EBV, epstein barr virus, HSV: herpes simplex virus, VZV: varicella zoster virus, TBC: tuberculose, MAC: mycobacterium avium complex

Natuurlijk verloop Pantaleo G et al. N Engl J Med 1993;328:327-335. Figure 1. Typical Course of HIV Infection. During the early period after primary infection there is widespread dissemination of virus and a sharp decrease in the number of CD4 T cells in peripheral blood. An immune response to HIV ensues, with a decrease in detectable viremia followed by a prolonged period of clinical latency. The CD4 T-cell count continues to decrease during the following years, until it reaches a critical level below which there is a substantial risk of opportunistic diseases. Pantaleo G et al. N Engl J Med 1993;328:327-335.

Virale resistentie Behandeling met één antiretroviraal middel Wild type één mutatie twee mutaties Wild type één mutatie twee mutaties Behandeling met drie antiretrovirale middelen Productie van ~1011 virussen per dag Wild type één mutatie twee mutaties

Behandeling HIV: cART Combinatie antiretrovirale therapie Antiretrovirale middelen Verschillende klassen Minimaal 3 middelen en 2 verschillende klassen ‘Boosting’ om farmacokinetiek te optimaliseren (ritonavir of cobicistat) Single-tablet regime ‘state-of-the-art’ Interacties (oa. statines, PPI, SSRI,…): www.hiv-druginteractions.org Terugbetaald in categorie A indien CD4 getal onder 500/µl of percentage < 25% Profylaxe voor pneumocystis pneumonie Opportunistische infecties of SOA PPI: protonpomp inhibitor, SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor

Effect cART Daling virale lading Stijging CD4-aantal CD 4 cel en T cel Vermindert het risico op transmissie**

Effect cART Palella FJ et al. N Engl J Med 1998;338:853–860 33 Figure 1. Mortality and Frequency of Use of Combination Antiretroviral Therapy Including a Protease Inhibitor among HIV-Infected Patients with Fewer than 100 CD4+ Cells per Cubic Millimeter, According to Calendar Quarter, from January 1994 through June 1997. Vermindert het risico op transmissie** Palella FJ et al. N Engl J Med 1998;338:853–860 33

Effect cART Baeten JM et al. N Engl J Med 2012;367:399-410. Figure 2. Kaplan–Meier Estimates of the Primary End Point in the Modified Intention-to-Treat Analysis, According to Study Treatment. Baeten JM et al. N Engl J Med 2012;367:399-410.

Co-morbiditeit en vaccinatie Hart- en vaatziekten: www.cphiv.dk/tools.aspx SOA, incluis HPV Psychiatrische problemen Seksuele problemen ‘Aging’: osteoporose, dementie,… Vaccinatie: Griep en pneumokokken Varicella Hepatitis B Reizigersvaccins Profylaxe voor pneumocystis pneumonie Opportunistische infecties of SOA HPV: humaan papilloma virus, SOA: seksueel overdraagbare aandoening

Slot Dank voor uw aandacht… …tijd voor vragen. Profylaxe voor pneumocystis pneumonie Opportunistische infecties of SOA