REduce BlAdder CAncer after nephro-uREterectomy: the REBACARE trial Dr. J.L. Boormans, uroloog Dr. P.J. van Leeuwen, uroloog-in-opleiding Erasmus MC Kanker Instituut

DUOS jaarvergadering 12 december 2014 Utrecht Voorstel voor een gerandomiseerde studie om effectiviteit van postoperatieve blaasspoeling na radicale nefro-ureterectomie te verbeteren  DUOS jaarvergadering 12 december 2014 Utrecht

UC van de hogere urinewegen UC UUT is zeldzaam: 1-2 per 100.000 inwoners in West-Europa (piek leeftijd 70-80 jaar, man:vrouw = 3:1) Pyelum versus ureteren = 2:11 60% van UC UUT is invasief bij diagnose2 In 8-13% van de gevallen ook blaascarcinoom bij diagnose1 Na radicale NU ontwikkelt 22-47% van de patiënten blaaskanker, waarvan tot 70% in het 1e jaar na diagnose3 1. Cosentino M, World J Urol 2012, 2. Munoz J, J Urol 2000, 3. Novara G, BJU int 2008

 EAU guideline on UC UUT Radicale nefro-ureterectomie + blaascuff is de gouden standaard voor de behandeling van UUC UUT indien goede functie andere nier.

Inventarisatie via IKNL Radicale nefro-ureterectomie in Nederland tussen 2001 - 2006 PA bewezen urotheelcelcarcinoom Leeftijd, geslacht, TNM stadium, gradering, locatie bij diagnose Follow-up 5 jaar incidentie UC blaas Exclusie eerdere diagnose UC blaas

 Methode Berekenen excess incidentie UC blaas na NU t.o.v. risico algemene bevolking → Match op basis van leeftijd, geslacht en kalenderjaar Identificatie van preoperatieve risicofactoren op ontwikkelen UCC blaas middels COX regressie analyse

 Resultaten 461 patienten; Mediane leeftijd 70; 59% man

 Resultaten

Stadium en Graad UC blaas na NU

Multivariate analyse Exp (B) p-waarde Leeftijd 0,994 0,70 Geslacht   Exp (B) p-waarde Leeftijd 0,994 0,70 Geslacht 0,655 0,15 Locatie pyelum - Locatie ureter 1,326 0,36 Stadium Ta/T1 Stadium T2 2,903 0,02 Stadium T3/T4 1,984 0,09 Graad 1 Graad 2 2,28 0,42 Graad 3 1,73 0,60

Blaas recidiefvrije overleving

Blaas recidiefvrije overleving

Conclusies inventarisatie >70% van de NU in Ned is invasief (≥pT2) Significant verhoogd risico recidief UC blaas na NU 40% recidief UC blaas gedetecteerd in 1e jaar na NU TaG1 UC blaas = 0% Multivariabele analyse: pT-stadium NU enige significante voorspeller voor ontwikkelen recidief UC van de blaas

Intravesicale spoeling na NU

Geen adjuvante behandeling  O’Brien et al. 239 gerandomiseerd 120 chemotherapie 40mg Mitomycin C direct voor verwijderen van de blaaskatheter, 8-10 dagen na operatie 119 geen chemotherapie Geen adjuvante behandeling

Resultaten O’Brien et al. Relatieve risicoreductie: 35% Absolute risicoreductie: 11%

Ito et al. 72 gerandomiseerd 36 chemotherapie 30mg Pirarubicin (THP) binnen 48 uur na nefro-ureterectomie 36 geen chemotherapie Geen adjuvante behandeling

Resultaten Ito et al. Geen extravasaat chemo gerapporteerd Relatieve risicoreductie: 65% Absolute risicoreductie: 15% Geen extravasaat chemo gerapporteerd

Opzet RCT in DUOS verband MMC <2 dagen vs 7-10 dgn na NU (na X-MCG). Doel effectiviteit en aantonen veiligheid. BCG 3 cycli vs placebo start 4 weken na NU in hoog risico patiënten (pTaG3/T1G2G3/T2-T4). Doel effectiviteit en veiligheid. BCG 3 cycli start 4 weken na NU vs MMC <10 dagen na NU (na X-MCG) in hoog risico patiënten (pTaG3/T1G2G3/T2). Doel effectiviteit en veiligheid.

Rationale voor REBACARE >70% van UC UUT is invasief T-stadium NU correleert met risico op recidief in blaas 100% UC blaas na NU is TaG2G3/T1G2/T1G3/CIS Hypothese = BCG effectiever in high-risk UC UUT dan eenmalig MMC Immuunrespons blaas pas na 3 cycli BCG → Bisiaux et al. J Urol 2009 → Ingersoll et al. Mucosal Immunol 2013

Eindpunt en sample size Primair eindpunt: recidiefvrije overleving blaas 2 jaar na NU Sec eindpunten: OS en CSS, kosten effectiviteit, Q of L, toxiciteit Reductie RR van 30% Gebaseerd op BCG studies NMIBC 2x 60 patiënten, power 80%, α = 0,05

Inclusie criteria REBACARE trial UC UUT middels radicale NU (open of laparoscopisch) + blaascuff  pTaG3/T1G2G3/T2-T4 tumor +/- carcinoma in situ Leeftijd ≥ 18 jaar Negatieve zwangerschapstest   Informed consent Randomisatie na PA NU

Exclusie criteria REBACARE trial TaG1G2 UC UUT  >50% afwijkende histologie (adenoca, kleincellig, scc)  Synchroon UC van de blaas Allergie BCG, mitomycine-C, epirubicine Immuun gecompromiteerd UWI Clavien graad III of hoger cN+ of cM+ op CT-th/abd  Een bijkomende andere ziekte waarbij toedienen van studiemedicatie gecontraindiceerd is

Flow chart REBACARE trial

Logistiek REBACARE trial Landelijke enquête gedaan Slechts 2/20 respondenten geven spoeling na NU Intentie tot deelname 16/20 respondenten METC protocol ingediend Grant application KWF ism IKNL april 2015 Alternatieve funding via DUOS?

And now shoot!