Pathofysiologie van veno-occlusieve ziekte Module 2 Pathofysiologie van veno-occlusieve ziekte

Leerdoelen De oorzaak van VOD begrijpen De volgorde van de stappen begrijpen in de pathofysiologie van VOD Het pathofysiologische eindpunt van VOD herkennen VOD, veno-occlusieve ziekte

Vroege complicaties van HSCT: vasculaire endotheliale syndromen Er wordt verondersteld dat tijdens HSCT, de endotheelcelbekleding van de bloedvaten geactiveerd wordt door: De voorbereidingsbehandelingen Cytokines aangemaakt door beschadigde weefsels Microbiële producten getransloceerd door mucosale barrières Het transplantatieproces Intensieve en voortdurende activatie van endotheelcellen leidt tot celbeschadiging Alloreactiviteit speelt mogelijk een rol in deze beschadiging en activatie Dit verklaart de hogere incidentie van deze complicaties na allogene transplantatie Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Vroege complicaties van HSCT: vasculaire endotheliale syndromen Multi-orgaan disfunctie syndroom DAH ES IPS CLS ES TAM VOD TAM TAM Disfunctie orgaan Endotheliale disfunctie (pathologisch) Endotheliale fenotype betekent een goed-risico voor de gastheer (belemmering capillaire stroom, fibrine-gerelateerde aggregaten, adhesie van bloedplaatjes en leukocyten, endotheliale apoptose) Endotheliale activatie (fysiologisch) Pro-coagulante status Inflammatoire reactie Verhoogde permeabiliteit Vasoconstrictie Conditionering G-CSF CNI LPS/infecties Transplantaat Alloreactiviteit Hematopoëtische stamceltransplantatie CNI, calcineurin inhibitoren; CLS, capillaireleksyndroom; DAH, diffuse alveolaire hemorragie; ES, engraftment syndrome; GCSF, granulocyte-colony stimulating factor; HSCT; hematopoëtische stamceltransplantatie; IPS, idiopathisch pneumoniesyndroom; LPS, lipopolysaccharide; TAM, transplant-associated microangiopathy; VOD, veno-occlusieve ziekte Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Veno-occlusieve ziekte VOD, ook bekend als sinusoïdaal obstructief syndroom, is een potentieel levensbedreigende complicatie van HSCT Metabolisatie van de chemotherapie die word gegeven als conditionering voorafgaand aan HSCT levert toxische metabolieten op die hepatocyten beschadigen Deze metabolieten lokken activatie uit, beschadiging en ontsteking van de endotheelcellen die de sinusoïden bekleden Sinusoïden zijn kleine capillairachtige bloedvaten in de lever Dit leidt uiteindelijk tot VOD, en wordt gekenmerkt door Toenemen van trombose en dalen van fibrinolyse Beschadiging en vernauwing van sinusoïd Ontsteking Histologische coupe van de lever bekeken door een microscoop. Bloedvaten voorgesteld in rood, celkernen in blauw, cytoplasma in roze. Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Celtoxiciteit als gevolg van chemotherapie beschadigt bekleding van de leversinusoïden De chemotherapeutische middelen die als voorbereidingsbehandeling worden gebruikt voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) worden gemetaboliseerd in de lever. De hepatocyten geven toxische metabolieten vrij, die beschadiging en activatie veroorzaken van de sinusoïdale endotheelcellen (SEC), die de sinusoïden bekleden. Dit kan worden uitgelokt van zodra de voorbereidende behandeling wordt aangevangen. Referenties Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Sinusoïdale endotheelcellen Rode bloedcellen Toxische metabolieten Bloedplaatjes Toxische metabolieten ontstaan door de voorbereidingsbehandeling voor HSCT, beschadigen en activeren de sinusoïdale endotheelcellen Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Sinusoïdale endotheelcellen Activatie van de sinusoïdale endotheelcellen kunnen vele pathways uitlokken, en resulteren in ontsteking en vernauwing van de sinusoïden De geactiveerde sinusoïdale epitheelcellen geven inflammatoire cytokinen, adhesiemoleculen en heparanase af. Heparanase breekt de extracellulaire matrix af die de structuur van de sinusoïden ondersteunt. De werking van deze factoren heeft als gevolg dat de endotheelcellen afronden en er gaten worden gevormd tussen de cellen. Rode bloedcellen, witte bloedcellen en andere celresten ontsnappen door deze gaten naar de ruimte van Disse, de perisinusoïdale ruimte tussen het endotheel en de hepatocyten. De opstapeling van cellen en resten in de ruimte leidt tot vernauwing van de sinusoïden. Endotheelcellen kunnen dissecteren en verder stroomafwaarts emboliseren. Referenties Carreras E et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1713–1720 Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Rode bloedcellen Cytokinen Cytokinen Sinusoïdale endotheelcellen Heparanase Adhesiemoleculen Bloedplaatjes De opstapeling van cellen en resten in de ruimte van Disse, de perisinusoïdale ruimte tussen het endotheel en de hepatocyten, leidt tot vernauwing van de sinusoïden Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

VOD wordt gekenmerkt door toegenomen trombusvorming en verminderde trombusafbraak Een toegenomen expressie van weefselfactor (tissue factor, TF) en plasminogen-activator inhibitor-1 (PAI-1) veroorzaakt een stijging van trombusvorming en daling van trombusafbraak. Dit draagt bij tot afzetting van resten, trombusvorming en vernauwing van de sinusoïden. Dit kan uiteindelijk leiden tot obstructie van de sinusoïden. Op dit beeld zien we de pathofysiologie van VOD. De endotheelcellen zijn afgerond waardoor leegten zijn ontstaan, en sommige zijn gedissecteerd in de bloedsomloop. De sinusoïd is venauwd als gevolg van het opstapelen van cellen in de ruimte van Disse. Trombusvorming op de plaats van beschadigd endotheel veroorzaakt obstructie van de sinusoïd. Referenties Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Rode bloedcellen Cytokinen Fibrine Heparanase Adhesiemoleculen Weefselfactor PAI-1 Bloedplaatjes Vernauwing van de sinusoïden, embolisatie van de endotheelcellen en toegenomen trombusvorming leidt tot het eindpunt van VOD, namelijk obstructie van de sinusoïden PAI-1,plasminogen-activator inhibitor-1; TF, tissue factorRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Pathofysiologie van VOD Uitlokken van multipel pathways Ontsteking Cytoskeletale structuur Sinusoïdale vernauwing Endotheelcellen en beschadiging hepatocyten VOD Activatie en beschadiging door letsel als gevolg van voorbereidingsbehandeling Beschadiging is zowel gericht als gemedieerd door cytokinen zoals: TNF-α, IL-1b, IL-6 Toegenomen expressie van adhesiemoleculen ICAM-1 en VCAM-1 van endotheelceloppervlak Activatie van leukocyten die bijkomende ontstekingscytokinen afgeven Afbraak extracellulaire matrix De initiële trigger voor VOD is de activatie en beschadiging van de sinusoïdale endotheelcellen door toxische metabolieten als gevolg van de voorbereidingsbehandeling voor HSCT1 Ontstekingsmediatoren zoals cytokinen en chemokinen worden afgegeven samen met het enzym heparanase, die de extracellulaire matrix afbreekt1 Door het afronden van de endotheelcellen kunnen rode bloedcellen, witte bloedcellen en andere resten zich ophopen in de ruimte van Disse, wat tot vernauwing van de sinusoïden leidt. Endotheelcellen dissecteren en emboliseren stroomafwaarts, en dragen zo bij tot deze vernauwing1 Een procoagulante en hypofibrinolytische toestand is ook een kenmerk van VOD1 Dit kan tot de volledige obstructie van de hepatische sinusoïden leiden. In ernstige gevallen kan dit leiden tot multiorgaanfalen en overlijden1-3 Referenties Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Bearman SI. Blood 1995;85:3005–3020 Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 Hypotensie poortader Obstructie veneuze afvoer lever ICAM, intracellulaire adhesiemolecule; IL, interleukine; TNF, tumornecrosefactor; VCAM, vascular cell adhesion protein Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70

Samenvatting van de pathofysiologie van VOD De conditionering voorafgaand aan HSCT doet de activatie van endotheelcellen toenemen, wat tot beschadiging van SEC en hepatocyten leidt. De opstapeling van cellen in de ruimte van Disse (de perisinusoïdale ruimte), toegenomen ontsteking en trombusvorming leidt tot vernauwing van de sinusoïden Dit resulteert in VOD, dat gekenmerkt is door blokkade van de sinusoïden, hypotensie van poortader en verminderde veneuze afvoer lever SEC, sinusoïdale endotheelcel

Vragen voor zelfbeoordeling Welk belangrijk orgaan wordt aangetast door VOD? VOD tast de lever aan

Vragen voor zelfbeoordeling Welk bijproduct van HSCT conditionering veroorzaakt beschadiging van de sinusoïdale endotheelcellen en hepatocyten? De toxische metabolieten die ontstaan bij de voorbereidingsbehandelingen voor HSCT beschadigen de sinusoïdale endotheelcellen en hepatocyten

Vragen voor zelfbeoordeling Welke van de volgende kenmerken is niet specifiek voor VOD pathofysiologie? Toegenomen trombusvorming Afgenomen trombusafbraak Verwijden van de sinusoïden Ontsteking Verwijden van de sinusoïden is geen kenmerk vor VOD; bij VOD vernauwen de sinusoïden

Vragen voor zelfbeoordeling Wat veroorzaakt obstructie van de sinusoïden? Het vernauwen van de sinusoïden gecombineerd met trombi en geëmboleerde endotheelcellen blokkeren de sinusoïden