op basis van een partikel-gebaseerd model

 Inleiding  Overzicht celbiologie  Model  Simulatie  Besluit 2

 Model voor weefselgroei  Model = vereenvoudigde weergave van de werkelijkheid  Conceptueel model: wiskundige vergelijkingen  Implementatie in C++  Visualisatie in Matlab 3

 Relevantie van modellen van lichaamsweefsel  Inzicht verwerven in celgedrag (bvb. doodsoorzaak v/e cel)  Hypotheses testen, vrij van onbekende/ongewenste invloeden  Virtueel equivalent voor technisch of ethisch moeilijke experimenten  Toepassingsdomeinen  Bestrijding van kanker  Weefselengineering 4

 Samenstelling cel en extracellulaire matrix  Fysische interactie  Celmigratie  Celgroei  Primair energiemetabolisme  Celdeling  Celdood (necrose, apoptose)  Celcyclus  Tumorgroei 5

Partikel- gebaseerd Eindige elementen  3-dimensioneel  Partikel-gebaseerd  Technieken uit DEM (discrete elementen methode) bvb virtuele celoverlap  Basiseenheid = een cel  Bolvormig, met veranderlijke straal  Extracellulaire matrix (ECM)  Medium met allerlei moleculen, ook gemodelleerd als deeltjes (clusters van moleculen) 6

 Tijdstapkeuze: nauwkeurigheid - rekentijd  Kortstdurend proces op cellulair niveau = cytokinese (celdeling): enkele minuten  Te simuleren tijd: enkele weken  Tijdstap = 10 minuten  expliciet modelleren van dochtercellen tijdens cytokinese overbodig  rekentijd uitgespaard  Voor celmigratie en fysische interactie (krachten en beweging) kleinere tijdstap nodig:  mini-tijdstap: 1 minuut 7

 CelID: elke cel heeft een unieke code  Positie- en snelheidsvector, straal  Status: prolifererend – quiescent – necrotisch - apoptotisch  Fase in de celcyclus  Opgenomen moleculen  Mechanische stress  Celsterkte  Lijst met buurcellen 8

 Initieel:  Glucose  Zuurstof  Groeifactor (theoretisch)  Door cellen geproduceerd:  Lactaat  Inhibitor (theoretisch)  Diffusie van moleculen ~ random bewegingsafstand (per tijdstap) ε: 9 D = diffusiecoëfficiënt

KrachtenKrachten BewegingBeweging MetabolismeMetabolisme CycluscontroleCycluscontrole StatusStatus FaseFase CeldoodCeldoodMetabolismeMetabolisme GroeiGroeiDelingDeling Apoptotisch of necrotisch G1G1G1G1 G1G1G1G1MM 10 ProlifererendProlifererendQuiescentQuiescent

11

KrachtenKrachten BewegingBeweging MetabolismeMetabolisme CycluscontroleCycluscontrole StatusStatus FaseFase CeldoodCeldoodMetabolismeMetabolisme GroeiGroeiDelingDeling Apoptotisch of necrotisch G1G1G1G1 G1G1G1G1MM 12 ProlifererendProlifererendQuiescentQuiescent

 Contactkracht: met:  Adhesie:  Viskeuze demping:  Celparameter ‘mechanische stress’ ~ totale celoverlap Σ u i u F drag FCFCFCFC F flock

Snelheidsverandering: Positieverandering: 14

KrachtenKrachten BewegingBeweging MetabolismeMetabolisme CycluscontroleCycluscontrole StatusStatus FaseFase CeldoodCeldoodMetabolismeMetabolisme GroeiGroeiDelingDeling Apoptotisch of necrotisch G1G1G1G1 G1G1G1G1MM 15 ProlifererendProlifererendQuiescentQuiescent

 Necrose  Necrose (ongecontroleerde celdood; ook schadelijk voor naburige cellen)  Mechanische stress te hoog  c lactaat te hoog  c glucose te laag  c zuurstof te laag  Apoptose  Apoptose (gereguleerde celdood)  Mechanische stress te hoog  c inhibitor te hoog  c groeifactor te laag  Anoikis (bij verlies van aanhechting aan andere cellen) 16

 Glycolyse  Fermentatie tot lactaat (in anaerobe omstandigheden)  Volledige aerobe oxidatie van glucose 17

KrachtenKrachten BewegingBeweging MetabolismeMetabolisme CycluscontroleCycluscontrole StatusStatus FaseFase CeldoodCeldoodMetabolismeMetabolisme GroeiGroeiDelingDeling Apoptotisch of necrotisch G1G1G1G1 G1G1G1G1MM 18 ProlifererendProlifererendQuiescentQuiescent

 Geen model voor groei van individuele cellen als functie van de positie in de celcyclus gevonden  Redenering: intracellulair transport vraagt meer tijd naarmate de cel groter wordt  Voorstel: 19 groeiremmende factoren groeisnelheidsparameter f s  mechanische stress f ATP  beschikbare energie f gr  groeifactor f in  inhibitor f s  mechanische stress f ATP  beschikbare energie f gr  groeifactor f in  inhibitor

 Dochtercellen tijdens de celdeling modelleren = via analytisch oplossen van een derdegraadsvergelijking  Aanvankelijk geïmplementeerd, nadien uit het model verwijderd (cf. keuze van tijdstap)  Simulatie van celdeling: 20

 Mogelijkheden  3 dimensies  Modelleren van anisotrope weefsels = mogelijk  Beschrijving weefsel op celniveau  Cellen reageren op micro-omgeving  Beperkingen  Rekenintensief  Beschreven celaggregaat beperkt in grootte  Te grote tijdstap voor diffusie  Cellen = bolvormig 21

22 ProlifererendProlifererend NecrotischNecrotisch

23 ProlifererendProlifererendNecrotischNecrotischApoptotischApoptotisch

24 ProlifererendProlifererendNecrotischNecrotischApoptotischApoptotisch

 Theoretisch model opgesteld en geïmplementeerd in C++  Veel aspecten van celgedrag opgenomen in het model  Simulaties tonen dat het model conceptueel werkt  Na validatie mogelijk predictieve waarde 25