Gastrointestinale stromatumoren (GIST) Prof. dr. Stefan Sleijfer Internist-oncoloog Erasmus MC Daniel den Hoed Oncologisch Centrum

Inhoud GIST: Wat is GIST Gemetastaseerde ziekte: Behandeling met imatinib Huidige behandeling van progressieve ziekte Toekomst behandeling gemetastaseerde ziekte Niet-gemetastaseerde ziekte: Aanvullende behandelingen

Gastro-intestinale stromatumoren Subtype weke delen sarcomen (> 40 verschillende subtypes) Hoogste incidentie: 50-70 jaar Incidentie: 12 /106 / year [slide 2] Gastrointestinal Stromal Tumours (GISTs)1 GISTs represent a rare subset of sarcoma (tumour of mesenchymal origin) that develops in the gastrointestinal (GI) tract and may spread within the abdomen. GISTs are rare neoplasms, representing less than 1% of all tumours of the GI tract; nonetheless, GISTs are the most common mesenchymal malignancy of the GI tract. Approximately 3000 to 5000 cases of GI sarcoma occur annually in the United States. Men and women are affected equally, and it is unusual to find GISTs in patients less than 40 years of age. The peak incidence seems to occur during the 5th to 7th decades of life. The definition of GIST is evolving; it has recently been described as a distinct clinical and histopathological entity. Reference: 1. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220.

Betrokken organen Ontstaan overal in het maagdarmkanaal: Dunne darm: 20-30% Dikke darm: <5% Anders: < 5% Uitzaaiingen: vooral in de buikholte en lever [slide 9] GIST: Involved Sites1-3 GISTs can develop anywhere along the GI tract from the oesophagus to the rectum; however, Gastric (~60%) and small intestinal (~30%) GISTs are most common. Only ~10% of GISTs are found in the oesophagus, mesentery, omentum, colon, or rectum. Up to 30% of GISTs exhibit high-risk (malignant) behaviour such as metastasis and infiltration. The metastatic pattern is predominantly intra-abdominal, with spread throughout the peritoneal cavity and to the liver. Lymph nodal invasion is uncommon. GISTs with an indolent (low-risk) behaviour are typically found as small (<2.5 cm) submucosal lesions. True smooth muscle tumours—leiomyomas—also occur throughout the GI tract but are now thought to be rare in comparison to GISTs except in the oesophagus, where they are more common. References: 1. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Hatch KF, Blanchard DK, Hatch GF, et al. Tumors of the rectum and anal canal. World J Surg. 2000;24:437-443. 3. Pidhorecky I, Cheney RT, Kraybill WG, et al. Gastrointestinal stromal tumors: current diagnosis, biologic behavior, and management. Ann Surg Oncol. 2000;7:705-712.

Pre-imatinib behandelingsopties Chirurgie primaire behandeling voor niet-uitgezaaide GISTs: 5-jaars overleving 50% to 65% Bij gemetastaseerde ziekte: Chemotherapie niet effectief 5-jaars overleving < 20%: [slide 13] Traditional Treatment Options Pre-Imatinib Mesylate1-4 Surgery is the primary treatment modality for GISTs. Tumours should be completely resected at the initial surgery. Patients with grossly positive margins or unresectable disease have a median survival of only 9 to 12 months. For patients who undergo complete resection, there is high likelihood of recurrence within the abdomen. Median time to recurrence is 7 months to 2 years; the probability of recurrence after re-excision approaches 100%. In a large series of GISTs with adequate follow-up, surgical resection led to 50% to 65% 5-year disease-free survival. Surgical cures are much more common when incidentally discovered GISTs are included in the data. These asymptomatic tumours are often small, with benign histological features, and sometimes may be evident only on pathological examination of a specimen removed for another reason (eg, microleiomyomas). As most GISTs are asymptomatic until very large, less than 50% of the tumours can be completely resected at presentation. Overall, 5-year survival for high-risk GISTs varies widely, and has been reported as anywhere between 30% and 80%. Recurrences have been reported up to 20 years after primary surgery. In patients who present with metastases or have unresectable disease, the median survival is less than 1 year, and the 5-year survival rates are less than 35%. References: 1. Pierie JP, Choudry U, Muzikansky A, et al. The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors. Arch Surg. 2001;136:383-389. 2. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 3. Hatch KF, Blanchard DK, Hatch GF III, et al. Tumors of the rectum and anal canal. World J Surg. 2000;24:437-443. 4. Plaat BE, Hollema H, Molenaar WM, et al. Soft tissue leiomyosarcomas and malignant gastrointestinal stromal tumors: differences in clinical outcome and expression of multidrug resistance proteins. J Clin Oncol. 2000;18:3211-3220.

GISTs Mid 90’s: 85% positief voor c-kit (CD117) ~85% GISTs heeft mutatie in c-kit gen: Continue activatie van c-kit Maligne gedrag: Ongeremde groei Uitzaaiingen [slide 3] GISTs1 The term “GIST” is an evolving designation. It now describes a subset of sarcomas that were previously separate and encompassed distinct entities, including: Leiomyoma Leiomyoblastoma Leiomyosarcoma GISTs cannot always be distinguished from these tumours using basic histological methods—light microscopy and hematoxylin & eosin (H&E) staining. Advances in modern molecular biology and immunohistochemistry and other techniques now allow GISTs to be distinguished reliably from these other histopathological subtypes of GI sarcomas and mesenchymal cell proliferations. Reference: 1. Miettinen M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT). Mod Pathol. 2000;13:1134-1142. C-kit staining GIST

C-kit en Imatinib (Glivec) Gezien GIST wordt veroorzaakt door activatie van c-KIT: Groeiremming GIST door remming van c-kit? Imatinib: remmer van: ABL (BCR-Abl) PDGF-R c-KIT

First GIST Case Study: Proof-of-Concept1 [slide 28] First GIST Case Study: Proof-of-Concept1 The first case report that provided proof-of-concept for use of imatinib in GIST is described below. A 50-year-old white woman presented in 1996 with mild abdominal pain and an upper abdominal mass. Two gastric tumours, measuring 6.5 and 10 cm, respectively, were found at the time of surgery, as well as multiple tiny metastatic nodules on the omentum. Pathological examination proved the diagnosis of GIST. The mitotic rate of the tumour was greater than 20 mitoses per 10 high power fields (HPF). Genetic analysis revealed a typical gain-of-function mutation in exon 11 of the c-kit gene. Multiple recurrent tumours were subsequently resected from the liver, ovaries, and abdominal cavity. Chemotherapy with mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine (MAID protocol) was given for 7 cycles without clinical response. After failure of this regimen, the patient was started on an experimental course of therapy with thalidomide and subcutaneous IFN-. The patient’s disease continued to progress despite this therapy. Reference: 1. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.

GIST Phase III (Verweij et al. Lancet 2004) Uitgezaaide GIST 946 patienten (13 landen, 56 ziekenhuizen) Vergelijking tussen 1 x 400 mg, of 2 x 400 mg imatinib

Resultaten Responsen > 50% Langdurige stabilisatie van ziekte: > 30% Voor imatinib Na imatinib [slide 38] EORTC GIST Phase I Study: Results1 25 of the 36 GIST patients (69.4%) achieved objective responses, 19 (52.7%) with a confirmed PR, and the remainder with either unconfirmed partial response or 20% to 29% regression in tumour size. 24 of the 27 patients who were originally symptomatic experienced relief from their symptoms. No sustained responses were seen in any of the 4 non-GIST patients. The lack of response in non- GIST patients supports the critical role of c-Kit in the development of GIST. The EORTC study determined that a daily dose of 1000mg (500mg twice daily) resulted in dose-limiting toxicities in 5 out of 8 patients, including severe nausea, vomiting, oedema, and rash. These toxicities were also noted at lower doses, but considered less severe and more manageable. Reference: 1. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal tumours: a phase I study. Lancet. 2001;358:1421-1423.

Totale overleving

Bijwerkingen Meest voorkomende bijwerkingen imatinib (ernstig): Bloedarmoede 90% (10%) Vochtvorming 43% (4%) Huiduitslag 29% (3%) Misselijkheid 52% (2%) Overgeven 28% (3%) diarree 49% (2%) Spierkrampen 50% (1%) Vermoeidheid 48% (1%)

Conclusies Imatinib, 400 mg dagelijks, vergeleken met 800 mg: Geen grote verschillen in anti-kanker effecten Minder bijwerkingen Imatinib 400 mg: Standaard behandeling voor uitgezaaide GIST (uitzondering patienten met exon 9 mutatie en veel tumormassa: 800 mg)

Introductie imatinib bij gemetastaseerd GIST Heel groot succes: 10% patienten > 10 jaar profijt van imatinib (“chronische ziekte”) Echter mediane tijd tot verdere tumoruitbreiding (progressie) onder imatinib: 2-2.5 jaar Imatinib werkt niet meer Tumoren breiden zich verder uit Andere behandeling nodig

Behandeling progressieve ziekte Belangrijk inzicht te krijgen waarom GIST ongevoelig wordt voor imatinib Belangrijkste mechanismen waardoor GIST ongevoelig wordt voor imatinib: Nieuwe mutaties in c-KIT (worden niet goed geremd door imatinib) Nieuwe mutaties waardoor GIST niet meer afhankelijk is van c-KIT

Behandeling progressieve ziekte Dosis imatinib verhogen van 400 mg naar 800 mg: Vooral nuttig bij patienten met c-kit exon 9 mutatie die 400 mg kregen Sunitinib: Imatinib-achtig molecuul Ook actief tegen nieuwe c-kit mutaties die imatinib ongevoelig zijn

Fase III sunitinib in imatinib-resistente GIST Meerwaarde van een nieuw medicijn alleen te bepalen door goed opgezet onderzoek: Groep patienten met globaal dezelfde kenmerken Gerandomiseerd tussen de nieuwe en oude behandeling (of als die er niet is; placebo) Bij voorkeur dubbelblind Als alle patienten geincludeerd zijn: vergelijk resultaten Studie met sunitinib: GIST met falen op imatinib (progressie onder imatinib of niet kunnen verdragen) Randomisatie, dubbel-blind sunitinib versus placebo (2:1) Sunitinib 1 dd 50 mg, weeks 1-4, q 6 weeks

Tijd tot tumoruitbreiding Weinig duidelijke verkleining tumorgrootte door sunitinib: 7% Demetri, Lancet 2006

Totale overleving Demetri, Lancet 2006

Sunitinib-geinduceerde bijwerkingen Wordt over het algemeen slechter verdragen dan imatinib Bijwerkingen sunitinib: Hoge bloeddruk: 24% Vermoeidheid: 51% Diarree: 53% Hand-voet syndroom: 20% Huiduitslag: 19% Pijnlijke mond: 25% Veel andere klachten (verkleuren huid, ontkleuren haar, schildklierafw.) Demetri, Lancet 2006

Sunitinib in imatinib-resistente GIST Meer dan 4-voudig langzamere tumoruitbreiding dan placebo Totaal overlevingsvoordeel t.o.v. placebo Bijwerkingen soms ernstig: Sterke verschillen tussen individuen!

Behoefte aan nieuwe medicijnen Voor patienten die faalden op imatinib en sunitinib Regorafenib: Imatinib- en sunitinib achtig molecuul Ook actief tegen nieuwe c-kit mutaties die imatinib ongevoelig zijn ASCO 2012: GIST met falen op imatinib en sunitinib Randomisatie, dubbel-blind regorafenib versus placebo (2:1) Regorafenib 1 dd 160 mg, week 1-3, q 4 weken

Uitkomsten Weinig duidelijke afname tumorgrootte: 5% 5x langere tijd tot verdere tumoruitbreiding t.o.v. placebo

Uitkomsten Geen verschil in overleving (NB 85% van patienten in placebo-arm kregen na progressie alsnog regorafenib)

Bijwerkingen Bijwerkingen in regorafenib groep (ernstig): Hand-voet syndroom: 56% (20%) Hoge bloeddruk: 49%(22%) Diarree: 41% (5%) Vermoeidheid: 39% (2%) Pijnlijke mond: 38% (2%) Huiduitslag 18% (3%) Misselijkheid: 16% (1%) Spierpijn 14% (1%)

Conclusies Regorafenib actief bij GIST na falen van imatinib en sunitinib: Langere tijd tot tumoruitbreiding t.o.v. placebo Geen bewezen overlevingsvoordeel t.o.v placebo (NB meeste placebo-patienten kregen alsnog regorafenib na progressie) Bijwerkingen soms ernstig: Sterke verschillen tussen individuen! Wordt op dit moment beoordeeld door registratie-autoriteiten

Conclusies Geen andere middelen dan imatinib, sunitinib en (waarschijnlijk regorafenib) met bewezen activiteit in gemetastaseerd GIST: Niet bewezen of er anti-kanker effecten zijn en indien ja, of die opwegen tegen de bijwerkingen Behoefte aan nieuwe medicijnen/combinaties

Experimentele studies Fase I: Bijwerkingen-profiel Bepalen dosis voor verdere studies Fase II: Screenen anti-tumor activiteit in diverse tumortypes Fase III: Vergelijkend onderzoek met andere behandeling in 1 tumorsoort

Experimentele studies Zonder participatie aan onderzoek, geen vooruitgang Fase I en II behandelingen van vandaag zijn mogelijk nieuwe standaardbehandelingen van de toekomst: NB: veel behandelingen “halen” het niet Voorbeelden van lopend onderzoek in Nederland bij uitgezaaide ziekte: Fase III: masitinib vergeleken met imatinib (1ste lijn) Fase III: masitinib vergeleken met sunitinib (2e lijn) Fase I

Niet-gemetastaseerd GIST

Niet-gemetastaseerde ziekte Op beeldvormend onderzoek (CT) geen aanwijzingen voor uitzaaiingen: Bij geen aanwijzingen voor uitzaaiingen: Verwijdering door operatie primaire tumor

Niet-gemetastaseerde ziekte Substantieel gedeelte patienten na resectie alsnog terugkeer van de ziekte Joensuu, Lancet Oncol 2012

Risicofactoren terugkeer van ziekte Risico op terukeer ziekte na operatie niet-gemetastaseerde GIST afhankelijk van: Plaats van de tumor (maag) Grootte Delingssnelheid Ruptuur (misschien mutatiestatus)

Is imatinib post-operatief in staat om recidief te voorkomen? Fase III onderzoek, gerandomiseerd: Niet-gemetastaseerd GIST Na operatie Kans van ongeveer 50% om ziekte terug te krijgen Imatinib 1 dd 400 mg gedurende 1 jaar vs 3 jaar

Adjuvant imatinib; 1 vs 3 jaar Minder recidieven bij 3 jaar adjuvant imatinib Joensuu, JAMA 2012

Adjuvant imatinib; 1 vs 3 jaar Minder mensen overleden na 3 jaar imatinib Joensuu, JAMA 2012

Adjuvant imatinib Advies: bij patienten met meer dan 50% risico op recidief na operatie: 3 jaar imatinib adjuvant Echter: Verschil in overleving niet heel erg groot (na 6 jaar ±3% verschil 1 vs 3 jaar behandeling) 50% van de patienten door operatie alleen al genezen maar krijgt wel 3 jaar imatinib (en dus de bijwerkingen)

Adjuvant imatinib Openstaande vragen: Behoefte aan: Optimale behandelingsduur: EORTC 62024 studie: na resectie, intermediate / hoog risico GIST: 2 jaar imatinib of niets Studie gesloten, hopelijk 2013 eerste resultaten Optimale dosering (bv exon 9 mutaties andere behandeling dan patienten met geen exon 9 mutatie?) Behoefte aan: Betere mogelijkheden om te voorspellen of een patient een recidief krijgt: Zo minder overbehandeling Betere mogelijkheden om te voorspellen of patient met micrometastases imatinib-gevoelige cellen heeft

Imatinib voor de operatie in plaats van na operatie Niet standaard bij niet-gemetastaseerde tumor Doel: verkleinen tumor om operatie en hopelijk daardoor minder grote operatie nodig Therapie: vaak minstens 6 maanden

Conclusies Gemetastaseerde GIST: Niet-gemetastaseerd GIST: Prototype tumor gevoelig voor “targeted treatment” (doelgerichte therapie) > 10% van patienten, > 10 jaar op 1e lijns behandeling Bewezen therapieen: imatinib en sunitinib Regorafenib actief na falen op imatinib en sunitinib (beoordeling registratieautoriteiten) Niet-gemetastaseerd GIST: Na operatie en > 50% risico op terugkeer ziekte: 3 jaar adjuvant imatinib In geindividualiseerde patienten: imatinib pre-operatief

Conclusies Behandeling dient te gebeuren door ervaren behandelteam, dus centraliseren Ondanks alles successen, nog veel behoefte aan verdere vooruitgang: Kan alleen bereikt worden door participatie aan studies

GIST treatment is team work

Modellen om risico op terugkeer in te schatten Joensuu, Lancet Oncol 2012

Efficacy of imatinib in imatinib-pretreated GIST Metastatic disease: BFR14 study: Pts with SD/PR/CR after 1, 3, or 5 yrs imatinib: randomisation between continuation of imatinib vs stop and restart at PD PFS in 3 yrs group Le Cesne A, Lancet Oncol 2010