Inleiding Virologie Epidemiologie

Virologie

Periorbitaal oedeem 3

Griepvirussen: structuur Hemagglutinine (16 types) mutaties herschikkingen Relatief stabiele structuur ongeacht de mutaties van het virus Neuraminidase (9 types) A +++ (mens +dier, sporadisch, epidemisch, pandemisch) B (mens, epidemisch, kind) C (mens, sporadische gevallen) 4

Subtypes hemagglutinine Subtype Mens Varken Paard Vogels H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15 H16

Antigenische varianten Drift Shift Types Types A en B Type A Mechanismen Punctuele mutaties Progressieve antigenische correcties Reassortment van genen (dierlijke virussen) Grote aanpassingen van de NA en HA genen Antigenische aanpassingen Klein Groot Gevolgen Taxonomisch Verschijning van nieuwe varianten H3H3’ Verschijnen van nieuwe A-subtypes H3H1 Immunitair Gekruiste immuniteit tussen twee consecutieve varianten Geen of weinig kruis- immuniteit tussen twee A-subtypes Epidemiologisch Jaarlijkse epidemie Pandemie De hemagglutinine en de neuraminidase ondergaan twee soorten antigenische aanpassingen : kleine (verschuivingen) en grote (zogenaamde ‘breuken’ of ‘antigenische sprongen’) die resulteren uit genetische aanpassingen. De mutatiecapaciteit van deze virussen verklaren hun permanente evolutie. Enkel virussen van type A kunnen panemieën veroorzaken. Het A(H1N1) v-virus is een gereassorteerd virus dat genen bevat van verschillende gekende virussen afkomstig van varkens, vogels en mensen 6

Epidemiologie

Seizoensgriep 1992-2007 Cijfers huisartsenpeilpraktijken (WIV)

Pandemieën sinds 1918 3 major influenza pandemics during the past 100 years. In recent years, strong signals of potential emergence of a new one Verklaring van overdracht en mortaliteit 1. Belshe RB. The origins of pandemic influenza – lessons from the 1918 virus. N Engl J Med 2005;353:2209-2211. 2. http://www.who.int/csr/disease/influenza/pandemic10things/fr/index.html (Date d’accès le 27/12/2005) 3. http://www.who.int/csr/don/2004_01_15/en/print.html (Date d’accès le 27/12/2005) 4. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2005_11_29/en/index.html (Date d’accès le 27/12/2005) 9

NCP 1603 - Emergency hospital during influenza epidemic, Camp Funston, Kansas. Kamp Funston, Kansas, 1918

Mortaliteit van de Spaanse Griep

Oorsprong van H1N1v The H1N1v virus is a novel virus – no similar sequence existed in gene banks. The virus is a reassortment from a triple reassortant virus that circulated in N American pigs for the last decade and a Eurasian swine virus. The triple reassortant virus has genes in it from the 1918 virus. All influenza A viruses come ultimately from ducks or other water birds. But the proximal event was this reassortment of the two swine viruses. www.sciencemag.org/cgi/content/full/1176255/DC1

Oorsprong van de pandemie 2009 “Nul-Patiënt”, La Gloria, Veracruz Eerste gekend geval op 24 februari 2009 13

Transmissie Klinische aspecten Diagnostiek

Transmissie

Besmettelijkheid van het virus 1 dag voor  7 dagen na het begin van de symptomen Incubatie D-7 17

Klinische aspecten

Pandemische griep H1N1 (2009) Klinische symtomen Koorts (>38°C), hoofdpijn, spierpijn Hoest Keelpijn Vermoeidheid Loopneus Diarree Braken Het klinisch beeld van griepgevallen gaat van een goedaardige en niet febriele aantasting van de bovenste luchtwegen tot ernstige of zelfs dodelijke longontstekingen. De spijsverteringssymptomen (misselijkeheid, braken en/of diarree) werden ook vastgesteld bij 38% van de ambulante patiënten in de V.S. 19

Risicopersonen voor ernstige griep A(H1N1)v De meest getroffen groep 5 tot 50 jaar Ernstige gevallen en overlijdens <60 jaar 50-90% van de overlijdens Patiënten met onderliggende pathologie

Risicopersonen voor ernstige griep A(H1N1)v Zwangerschap Vatbaarder voor complicaties A/H1N1v-griep Meer risico tijdens 3e trimester Zwangerschap: risicofactor voor overlijden Zwangere vrouwen lopen 10x meer risico op ernstige complicaties dan algemene bevolking !

ILI: Luchtwegeninfecties in België 22

ILI: Luchtwegeninfecties in België 23

ILI: Luchtwegeninfecties in België 24

Diagnostiek

Situatie in België Klinische diagnose Nasofaryngeaal uitstrijkje Real-time PCR Evolutie wordt gevolgd via peilpraktijken (WIV) => geen precieze cijfers maar schattingen, trends

Nasofaryngeaal uitstrijkje Wattenstaafje 1e uitstrijkje: nasofaryngeaal 7 cm neusholte 2e uitstrijkje: keelholte

Welke maatregelen kunnen we nemen ?

Surgeon, St. Michael’s hospital, Toronto, May 29, 2003                                            Surgeon, St. Michael’s hospital, Toronto, May 29, 2003

Chirurgische maskers Houden de druppeltjes tegen die bij het ademen door de zorgverlener worden verspreid  Beschermen de patiënt  Beschermen de zorgverlener tegen druppeltjes die door patiënten worden verspreid

FFP2-maskers Om mensen te beschermen tegen de risico’s verbonden aan het inademen van (met gas, damp, stof, aerosol) besmette lucht. Moeten gebruikt worden bij handelingen waarbij men een hoog risico loopt op besmetting (tracheale aspiratie…)  Beschermen zorgverleners en bezoekers

Bijeenkomsten verbieden: NEE Social distancing Bijeenkomsten verbieden: NEE Warmtedetectors: NEE 34

Social distancing Zelf-isolatie: JA Scholen sluiten: NEE 35

Behandeling Antipyretica Antivirale middelen enkel voor risicogroepen Antibiotica enkel in geval van superinfectie Hospitalisatie enkel bij ernstige gevallen

Criteria voor hospitalisatie Vermijden dat er mensen worden gehospitaliseerd die zich thuis kunnen laten verzorgen Met het oog op een vlotte triage: objectieve klinische opnamecriteria zijn nuttig Bepaalde risicogroepen: verhoogde waakzaamheid maar geen hospitalisatie nodig

Antivirale middelen Tamiflu: Capsules 75 mg of suspensie voor oraal gebruik (kinderen) of Oseltamivir (strategische voorraad 30 mg) Relenza (voor zwangere vrouwen in 2e trimester) Curatieve behandeling

Antivirale middelen Voorbehouden aan patiënten: Optimale toediening: Met ernstige symptomen Met risicofactor voor complicatie Optimale toediening: Binnen de 24-48u na het uitbreken van de symptomen CAVE: als er toch antivirale middelen worden gebruikt wanneer dit niet is aanbevolen, kan dit de resistentie van het virus tegen deze producten in de hand werken.

Vaccinatie

Pandemrix (GSK) 12.600.000 dosissen Multidosis-flacons (10 vaccins per flacon) Progressieve levering: we beschikken dus niet over alle vaccins van in het begin van de vaccinatiecampagne: prioritisering !!

Pandemrix (GSK) Pandemrix bevat fragmenten van een geïnactiveerd (gedood) influenzavirus De exacte stam is A/California/7/2009 (H1N1) v-like strain (X-179A). Het vaccin moet intramusculair geïnjecteerd worden (meestal in de bovenarm)

Pandemrix (GSK)

Nevenwerkingen Nevenwerkingen van het vaccin Frequent (1-10%) Lokaal : pijn, zwelling, erytheem Algemeen : malaise, hoofdpijn, koorts, myalgie Zeer zelden Syndroom van Guillain-Barré Syndroom van Guillain en Barré = uitzonderlijke complicatie van de seizoensgriep: Gewoonlijke frequentie : 2,8 gevallen voor 100.000 inwoners Na natuurlijke griep : 4 à 7 gevallen voor 100.000 grieppatiënten Overdreven risico toegeschreven aan het vaccin tegen seizoensgriep : 1 geval voor 1 mijoen gevaccineerden

Adjuvantia Gebruikte stoffen om de efficiëntie van de vaccins te verhogen (Alum, MF59, AS04, AS03): Vermindering van de dosis antigeen ‘breedspectrum’ activiteit Adjuvantia voor de griepvaccins : Op basis van squalenen (natuurlijk lipide) MF59 (Novartis) AS03 (GSK) AF03 (Sanofi Pasteur)

bij 82% van de vrijwilligers met vier Gebruik van een adjuvans maakt het mogelijk om de dosis antigeen te verminderen Na 2 injecties van de laagste geadjuvanteerde dosis (AS03), vermenigvuldigde het aantal antilichamen tegen het virus H5N1 A/Vietnam/1194/04 bij 82% van de vrijwilligers met vier 25 50 75 100 Post first dose Post second dose Seroconversion rate (%) 3.8µg H5 7.5µg H5 15µg H5 30µg H5 3.8µg H5 AS 7.5µg H5 AS 15µg H5 AS 30µg H5 AS 40 seuil requis CHMP Même le groupe de volontaires vaccinés avec la charge antigénique la plus faible (H5N1/3.8µg + AS) dépasse le seuil requis défini par le CHMP, avec un taux de séroconversion après la seconde injection à 82%. Seul le groupe vacciné avec la charge antigénique la plus élevée (H5N1/30µg) non adjuvantée, atteint le seuil de séroprotection (40.8%). Après 1ère injection Après 2ème injection Leroux-Roels I et al, Lancet. 2007 ;370(9587):580-9 46

Gebruik van een adjuvans maakt immuniteit tgen driftstammen mogelijk Na 2 injecties van de laagste geadjuvanteerde dosis van H5N1 Vietnam, hebben 72% van de vrijwilligers neutraliseerde antilichamen tegen H5N1 Indonesia 100 Vaccinatie met stam Vietnam (Clade 1) Test neutralisatie ten aanzien van stam Indonesia (Clade 2.1) 75 Percentage Seroconversie 95% IC 50 25 Na 1ste injectie Na 2de injectie H5N1 3.8 µg H5N1 3.8 µg +AS H5N1 7.5 µg H5N1 15 µg H5N1 30 µg H5N1 7.5 µg + AS H5N1 15 µg + AS H5N1 30 µg + AS Leroux-Roels I et al, Lancet. 2007 ;370(9587):580-9 47

Adjuvantia op basis van squalenen Squaleen: natuurlijke lipide stof (planten, lever van zoogdieren). MF59 en AS03: Adjuvantia van recente generatie zogenaamde «olie-in-water». Pre-klinische studies bij dieren Klinische studies bij mensen met vaccins die dezelfde adjuvantia bevatten: Geen risicosignalering Verhoging van de lokale reacties bij injectiepunt Golfoorlog syndroom en anti-squaleen Ab: geen causaliteit tussen het syndroom en de aanwezigheid van Ab Il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales. Le squalène a été mis en cause après que des anticorps anti-squalène ont été retrouvés chez des vétérans américains de la guerre du Golfe atteints d’un syndrome spécifique. Ces vétérans avaient reçu de multiples injections de différents vaccins avec adjuvants susceptibles d’expliquer la présence de ces anticorps. Une analyse rétrospective publiée en 2009 par la revue Vaccines a fait ressortir la présence d’anticorps anti-squalène chez des individus non immunisés. Elle a conclu à une absence de causalité entre le syndrome et la présence de ces anticorps 48

Adjuvantia op basis van squalenen MF59 Gripguard/FluAd/Addigrip®, seizoensvaccin, toegelaten sinds 2001 in Frankrijk, sinds 1997 in andere landen. 45.000.000 doses, ruim gebruikt in Europa. Opvolging van de farmacovigilantie : geen problemen AS03 Meer dan 30.000 vrijwilligers in de klinische proeven. H5N1, seizoensgriep, H1N1, malaria Il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales. Le squalène a été mis en cause après que des anticorps anti-squalène ont été retrouvés chez des vétérans américains de la guerre du Golfe atteints d’un syndrome spécifique. Ces vétérans avaient reçu de multiples injections de différents vaccins avec adjuvants susceptibles d’expliquer la présence de ces anticorps. Une analyse rétrospective publiée en 2009 par la revue Vaccines a fait ressortir la présence d’anticorps anti-squalène chez des individus non immunisés. Elle a conclu à une absence de causalité entre le syndrome et la présence de ces anticorps 49

Thiomersal Bewaarmiddel dat kwik bevat voor geneesmiddelen en vaccins. Onontbeerlijk voor multidosisvaccins Neurologische problemen van het kind, nieraandoeningen die verband houden met een vroegtijdige blootstelling? Geen causaal verband vastgesteld Niet vastgesteld neurologisch risico Vaccins : minimale doses, toxiciteit uitgesloten

Thiomersal Contactallergeen Maar > 90% van patiënten met een contactallergie die geen allergie ontwikkelen tijdens de toediening van het vaccin. Geen risico op toxiciteit voor zwangere vrouwen De voordelen zijn absoluut groter dan het louter theoretische toxicologische risico

Tegen-indicaties Tegen-indicatie Gebruiksaanwijzing Antecedent van anafylactische reactie op een van de bestanddelen van het vaccin of residuen die in heel kleine hoeveelheden achtergebleven zijn. Gebruiksaanwijzing Antecedenten van hypergevoeligheid aan actieve stof, of één van de excipiënten, aan thiomersal en de residuen die in heel kleine hoeveelheden achtergebleven zijn.

Aanbevelingen Terbeschikkingstelling van de vaccins ► in de prioriteitstelling rekening houden met: De blootstelling aan het virus Risicofactoren voor ernstige complicaties Ethische elementen Verschillende fases: Vaccinatie ziekenhuispersoneel/huisartsen Vaccinatie risicogroepen / prioriteitsgroepen Eventuele derde fase ?

Aanbevelingen Vaccinatieschema : Pandemrix® Vanaf de leeftijd van 10 jaar: 1 dosis van 0,5 ml is voldoende Kinderen tussen 6 maanden tot en met 9 jaar: Toediening van een halve dosis (0,25 ml) vaccin Kinderen jonger dan 6 maanden: Geen vaccinatie. Overweeg vaccinatie van de ouders

Aanbevelingen Afweging voordelen – risico’s Moet op regelmatige basis opnieuw geëvalueerd worden. De vaccinatiestrategie kan herzien worden in functie van de beschikbare gegevens. 55

Als je me prikt, krijg jij Als ik je prik, krijg je chikungunya Als je me prikt, krijg jij Vogelgriep… Er is nooit EEN oplossing, maar er moeten keuzes worden gemaakt